Naslov (srp)

Фоторедокс функционализација N-арил-тетрахидроизохинолина у микрофлуидним реакторима и испитивање интеракције добијених деривата са ензимима ацетилхолинестеразом и бутирилхолинестеразом : докторска дисертација

Autor

Filipović, Ana, 1985-

Doprinosi

Bondžić, Aleksandra
Dimitrić-Marković, Jasmina, 1965-
Vasiljević-Radović, Dana, 1980-
Popović Bijelić, Ana, 1976-
Stanisavljev, Dragomir, 1960-
Bondžić, Bojan, 1981-
Bubanja, Itana Nuša, 1988-

Opis (srp)

У оквиру овог мултидисциплинарног истраживања развијена је методологија директне фоторедокс функционализације биолошки активних N–арил–тетрахидроизохинолина видљивом светлошћу, у позицији C–1 тетрахидроизохинолинског прстена, у микрофлуидним реакторима. За директну функционализацију примењена су два различита приступа, реакција укрштеног дехидрогенативног купловања и реакција адиције α–амино радикала. Оптимизација реакционих услова је урађена у класичном фотохемијском реактору а затим је испитана фоторедокс функционализација у микрофлуидним реакторима. Како је транспарентнoст реактора у спектру таласних дужина видљиве светлости основни услов успешног извођења ових реакција, дизајнирана су три типа микрофлуидних реактора од транспарентних материјала и то: а) полидиметилсилоксански (PDMS), б) флуорисани етилен–пропиленски (FEP) и в) стаклo–силицијумски микрофлуидни реактор. Примена микрофлуидних реактора је омогућила синтезу са смањеним реакционим временом и побољшаним реакционим приносом у односу на конвенционалне реакторе. Идентификација добијених деривата потврђена је нуклеарном магнетном резонантном спектроскопијом (НМР) на основу одговарајућих помераја, константи купловања и мултиплицитета сигнала у добијеним спектрима, као и потврдом присуства молекулског јона у масеном спектру, док је присутво различитих функционалних група које чине структуру добијених деривата потврђено инфрацрвеном спектроскопијом са Фуријеовом трансформацијом (ФТИЦ).Већина синтетисаних тетрахидроизохинолинских деривата поседовала је биолошку активност која се огледала у њиховој in vitro способности инхибиције активности ацетилхолинестеразе (AChE), главне терапеутске мете у Алцхајмеровој болести. Поред AChE, поједини деривати су показивали и активност ка бутирилхолинестерази (BuChE), потенцијалној мети у третману касне фазе Алцхајмерове болести. Механизам инхибиције ових ензима објашњен је на примеру најактивнијих једињења коришћењем различитих физичко–хемијских метода. Кинетичка мерења дала су увид у тип инхибиције, објашњавајући на који начин и којим афинитетом се инхибитор везује за ензиме. Флуоресцентна мерења дала су увид у конформационе промене које настају у ензимима услед везивања тетрахидроизохинолина, док су докинг студије објасниле улогу појединих аминокиселина и хемијских веза предвиђајући њихова места везивања. Овако добијени резултати могу дати значајан допринос даљем развоју лекова на бази тетрахидроизохинолина у терапији Алцхајмерове болести.

Opis (srp)

Физичка хемија – биофизичка хемија, Физичка хемија – спектрохемија, Физичка хемија – хемијска кинетика / Physical chemistry – biophysical chemistry, Physical chemistry –spectrochemistry, Physical chemistry – chemical kinetics Datum odbrane: 26.12.2023.

Opis (eng)

This thesis describes multidisciplinary approach directed towards the development of the methodology for direct photoredox functionalization of biologically active N–aryl–tetrahydroisoquinolines (THIQ) using custom made microfluidic reactors under visible light irradiation condition. Two mechanistically distinct approaches for direct functionalization of N–aryl–THIQs were applied: the cross–dehydrogenative coupling reaction (CDC) and the α–amino radical addition reaction. The determination of the optimal reaction condition was performed in batch systems prior to the transfer of the photoredox functionalizations to microfluidic reactors. Since the transparency of the reactor in the visible light spectrum region is essential for successful occurence of these photoredox reactions, three types of microfluidic reactors were designed from transparent materials a) polydimethylsiloxane (PDMS), b) fluorinated ethylene–propylene (FEP), and c) glass–silicon microfluidic reactor. The application of microfluidic reactors enabled synthesis with reduced reaction time, and an improved reaction yield compared to batch reactors. The identification of the obtained derivatives was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) based on the chemical shifts, coupling constants, and signal multiplicity in the measured spectra and by confirming the presence of a molecular ion in the mass spectrum. Additionally, the presence of various functional groups characteristic for the obtained derivatives was confirmed by Fourier–transform infrared spectroscopy (FTIR).The majority of the synthesized tetrahydroisoquinoline derivatives exhibited inhibitory potency towards acetylcholinesterase in vitro, which is the primary therapeutic target in Alzheimer's disease. In addition to acetylcholinesterase, several derivatives also displayed activity against butyrylcholinesterase, a potential target in the late–stage treatment of Alzheimer's disease. The mechanism of enzyme inhibition by these compounds was elucidated using various physicochemical methods, with a focus on the most active compounds. The type of inhibition and the binding affinity of the inhibitor to the enzyme were determined by kinetic measurements. Fluorescence measurements provided insights into conformational changes occurring in the enzymes upon binding of tetrahydroisoquinoline, while docking studies revealed the role of specific amino acids and chemical bonds by predicting their binding sites. The results obtained in this thesis could contribute to the further development of tetrahydroisoquinoline–based drugs in Alzheimer's disease therapy.

Jezik

srpski

Datum

2023

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Fundamentalna hemija. Fizička hemija

Фоторедокс катализа, Тетрахидроизохинолини, Укрштено дехидрогенативно купловање, α–амино радикали, Микрофлуидни реактори, Ацетилхолинестераза, Бутирилхолинестераза, Ензимска кинетика, Молекулски докинг, Спектроскопија

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Fundamentalna hemija. Fizička hemija

Photoredox catalysis, Tertahydroisoquinolines, Cross dehydrogenative coupling, α–amino radicals, Microfluidic devices, Acetylholinesterase, Butyrylcholinsterase, Enzyme kinetics, Molecular docking, Spectroscopy