Naslov (srp)

Morfološko-kliničke, neuropsihološke i genetske korelacije degenerativnih cerebelarnih ataksija : doktorska disertacija

Autor

Tamaš, Olivera, 1975-

Doprinosi

Žarkov, Marija, 1964-
Kostić, Vladimir, 1953-
Dragašević-Mišković, Nataša, 1966-
Drulović, Jelena, 1960-

Opis (eng)

Introduction: Neurodegenerative cerebellar ataxias (DCA) are a heterogeneous group of diseases predominantly affecting the cerebellum, as well as its ascending and descending pathways and other structures in the central and peripheral nervous system. While some types of ataxias present with isolated cerebellar syndrome, the majority involves a combination of cerebellar and extracerebellar signs, while multisystem disease manifestations are also possible. DCAs include genetically determined disorders, hereditary, autosomal dominant (AD), autosomal recessive (AR), X-linked, and mitochondrial ataxias, as well as sporadic ataxias of unknown cause without any family history, such as late-onset idiopathic cerebellar ataxia (ILOCA) and the cerebellar type of multiple system atrophy (MSAc). Expertise and prior knowledge of the clinical differences in the natural course of DCA, along with the application of established and contemporary diagnostic algorithms, result in the introduction of sophisticated diagnostic procedures which speed up diagnosis and can help define the subtypes, monitor disease progression and assess the efficacy of the available therapeutic treatments. The main idea behind studying DCAs is to create good models for understanding the pathophysiological processes underlying these diseases and their treatment by means of examining and understanding the motor and non-motor roles of the cerebellum, clinical and morphological correlates of heterogeneity, and the progression of clinical presentation. Objectives: The main objectives of the study include: a) determining the particular characteristics of the clinical manifestation of the investigated DCA forms, b) establishing a cognitive, psychiatric, and behavioral profile and the social cognition of the DCA patients, c) determining the genetic characteristics of the DCA patients, d) examining the morphological characteristics of the DCA patients’ brains using conventional and unconventional magnetic resonance imaging (MRI), e) studying the mutual relationship of clinical, genetic, neuropsychological, psychiatric, and radiological analysis results in the investigated forms of DCA, f) examining the health-related quality of life (HRQoL) of the DCA patients. Methods: The study included 107 patients who were diagnosed with the disease based on genetic testing or valid criteria for sporadic ataxias. In some patients only the inheritance pattern could be defined based on family history. The study consisted of several segments and is partly a case-control study and partly a cross-sectional study. A semi-structured questionnaire specially designed for this study was used to assess the sociodemographic and phenotypic characteristics of the DCA patients. A significant number of tests and various questionnaires were used in the clinical examination to assess the severity of cerebellar and non-cerebellar motor symptoms and the cognitive and behavioral status of the subjects, as well as a the (HRQoL) questionnaire. The control group (CG) comprised age, gender, and education-matched subjects. The participants signed the informed consent, after which blood samples were collected for the molecular-genetic analyses. For the analysis of the morphological and topographical distribution of the gray matter (GM) and the white matter (WM) brain changes of the 96 DCA subjects, unconventional MRI methods, volumetric voxels-based brain examination (VBM) (Spatially unbiased infratentorial template SUIT VBM), and diffusion tensor (DT) MR were used. A subanalysis was conducted on 7 MSAc, 15 ILOCA, and 20 subjects from the CG, as well as on 7 patients with ANO10 mutation and 14 subjects from the CG. Results. Demographic and clinical characteristics: The majority of the participants had AD ataxia or a "seemingly dominant" inheritance pattern (38.3%), followed by sporadic ataxias (32.7%), then the group of participants with AR ataxias or a "seemingly recessive" mode of inheritance (19.7%), and finally MSAc (9.3%). The participants with AD ataxia and sporadic ataxias did not differ in their current age and the age at disease onset (p=0.578), while the participants with AR ataxia were significantly younger (p=0.005) and those from the MSAc group significantly older at disease onset (p<0.001) compared to other types of ataxias. The average disease duration significantly differed between the four types of ataxias (p<0.001). The shortest average disease duration was observed in the participants from the MSAc group (2.9±1.8), while the longest was recorded in the participants with AR ataxias (20.0±11.5). The scores for assessing cerebellar and non-cerebellar signs did not show significant differences between different types of ataxias, except for the average CCFS score (Composite Cerebellar Functional Severity Score), which was significantly higher in case of AR ataxias compared to other types of ataxias (p=0.006). The composite indicator of autonomic dysfunction as well as the average scores for urinary (p=0.001), cardiovascular (p=0.001), pupilomotor (p=0.001), and sexual domains for both the male and the female gender (p=0.001) were significantly higher in MSAc. Statistically significant differences with respect to the presence of extracerebellar signs between different types of ataxias were recorded in the following cases: hyperreflexia (p<0.05), areflexia (p<0.01), Babinski sign (p<0.01), spasticity (p<0.001), and rigidity (p<0.001). Neuropsychological profile: Definite cognitive decline was present in all four DCA groups. At the group level, the highest number of deficits was recorded in the patients with AR, while the lowest was in those patients with sporadic ataxia. Attention and orientation are the most severely impaired in the group of patients with AR ataxia; executive functions in the MSAc group, and verbal memory in the groups of patients with AD ataxia and sporadic ataxia. Psychiatric disorders: The mostprevailing disorders in the entire DCA cohort were dysthymia (14.1%), major depression (9.4%), and melancholia (7.6%)...

Opis (srp)

Uvod. Neurodegenerativne cerebelarne ataksije (DCA) predstavljaju heterogenu grupu oboljenja koja dominantno zahvataju cerebelum, ali i njegove ushodne i nishodne puteve i druge strukture u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Dok se neki tipovi ataksija manifestuju izolovanim cerebelarnim sindromom, većina predstavlja kombinaciju cerebelarnih i ekstracerebelarnih znakova, a moguće je i multisistemsko ispoljavanje bolesti. DCA čine genetski determinisana oboljenja, hereditarne, autozomno dominantne (AD), autozomno recesivne (AR), X vezane i mitohondrijske ataksije, kao i sporadične ataksije nepoznatog uzroka koje nemaju porodičnu istoriju bolesti, poput idiopatske cerebelarne ataksije kasnog početka (ILOCA) i cerebelarni tip multiple sistemske atrofije (MSAc). Ekspertiza i predznanje kliničkih razlika prirodnog toka DCA, uz primenu utemeljenih i savremenih dijagnostičkih algoritama, dovodi do uvođenja sofisticiranih dijagnostičkih procedura koje ubrzavaju postavljanje dijagnoze, i kojima sa mogu definisati podtipovi i pratiti progresija bolesti, kao i efikasnost terapijskih tretmana. Ideja proučavanja DCA je da se kroz ispitivanje i razumevanje motorne i nemotorne uloge cerebeluma, kliničkih i morfoloških korelata heterogenosti i napredovanja kliničke slike stvore dobri modeli za razumevanje patofizioloških procesa koji su u osnovi ovih oboljenja, a potom i njihovog lečenja. Ciljevi. Osnovni ciljevi studije su: a) karakterizacija specifičnosti kliničkog ispoljavanja ispitivanih formi DCA; b) utvrđivanje kognitivnog, psihijatrijskog i bihejvioralnog profila kao i socijalne kognicije ispitanika iz spektra DCA; c) utvrđivanje genetskih karakteristika ispitanika iz spektra DCA; d) ispitivanje morfoloških specifičnosti mozga konvencionalnom i nekonvencionalnom magnetnom rezonancijom (MR) ispitanika iz spektra DCA; e) ispitivanje međusobne povezanosti rezultata kliničkih, genetskih, neuropsiholoških, psihijatrijskih i radioloških analiza u ispitivanim formama DCA; f) ispitivanje kvaliteta života povezanim sa zdravljem (HRQoL) ispitanika iz spektra DCA.Metode. U istraživanje je uključeno 107 bolesnika kojima je dijagnoza bolesti postavljena na osnovu genetskog ispitivanja ili važećih kriterijuma za sporadične ataksije. Kod nekih bolesnika je na osnovu porodične anamneze mogao biti definisan samo tip nasleđivanja. Istraživanje je imalo nekoliko celina i jednim delom podrazumeva studiju slučajeva i kontrola, a drugim delom studiju preseka. Za sagledavanje sociodemografskih i fenotipskih karakteristika bolesnika iz spektra DCA korišćen je semistrukturisani upitnik posebno dizajniran za potrebe ovog istraživanja. U kliničkom ispitivanju korišćen je veliki broj testova i raznih upitnika za procenu težine cerebelarnih i necerebelarnih motornih simptoma, kognitivnog i bihejvioralnog statusa ispitanika, kao i upitnik za (HRQoL). Kontrolnu grupu (KG) činili su subjekti upareni prema uzrastu, polu i obrazovanju. Ispitanicima je posle potpisanog informacionog pristanka uzorkovana krv za molekularno-genetske analize. Za analizu morfološke i topografske distribucije izmena sive mase (SM) i bele mase (BM) mozga kod 96 ispitanika sa DCA, korišćene su nekonvencionalne MR metode, volumetrijsko ispitivanje mozga zasnovano na vokselima (VBM), (Spatially unbiased infratentorial template SUIT VBM) i difuziona tenzorska (DT) MR. Sprovedena je subanaliza na 7 MSAc, 15 ILOCA i 20 ispitanika iz KG, kao i subanaliza na 7 pacijenata sa ANO10 mutacijom i 14 ispitanika iz KG.Rezultati. Demografske i kliničke karakteristike: Najveći broj ispitanika imao je AD ataksiju ili „naizgled dominantan“ vid nasleđivanja – 38,3%; zatim su sledile sporadične ataksije – 32,7%; potom grupa ispitanika sa AR ataksijama ili „naizgled recesivnim“ tipom nasleđivanja – 19,7%; a na posletku MSAc – 9,3%. Ispitanici sa AD ataksijom i sporadičnim ataksijama nisu se međusobno razlikovali po aktuelnom uzrastu i uzrastu na početku bolesti (p=0,578), dok su ispitanici sa AR ataksijom bili značajno mlađi (p=0,005), a ispitanici iz grupe MSAc značajno stariji na početku bolesti (p<0,001) u odnosu na ostale tipove ataksija. Prosečna dužina trajanja bolesti se značajno razlikovala između četiri tipa ataksija (p<0,001). Najkraću prosečnu dužinu trajanja bolesti imali su ispitanici iz grupe MSAc (2,9±1,8), a najdužu ispitanici sa AR ataksijama (20,0±11,5). Skorovi za procenu cerebelarnih i necerebelarnih znakova nisu pokazali signifikantnu razliku između tipova ataksije, osim prosečnog skora CCFS (Kompozitni skor za procenu težine ataksije), koji je kod AR ataksija bio značajno viši u odnosu na ostale tipove ataksija (p=0,006). Zbirni pokazatelj autonomne disfunkcije, kao i prosečni skorovi za gastrointestinalni (p=0,001), urinarni (p=0,001), kardiovaskularni (p=0,001), pupilomotorni (p=0,001), seksualni domen za muški i ženski pol (p=0,001) bili su značajno viši kod MSAc. Statistički značajne razlike u prisustvu ekstracerebelarnih znakova između različitih tipova ataksije zabeležene su u slučaju: hiperrefleksije (p<0,05), arefleksije (p<0,01), znaka Babinskog (p<0,01), spasticiteta (p<0,001) i rigiditeta (p<0,001). Neuropsihološki profil: Sve četiri grupe DCA imale su deficit u svim ispitanim kognitivnim domenima (p˂0,001). Na grupnom nivou najveći broj deficita registrovan je kod bolesnika sa AR, a najmanji kod pacijenata sa sporadičnom ataksijom. Kod bolesnika sa AR ataksijom najteže su oštećeni pažnja i orijentacija, u MSAc grupi egzekutivne funkcije, a verbalno pamćenje u grupama sa AD i sporadičnom ataksijom. Psihijatrijski poremećaji: U celoj kohorti DCA najveću učestalost su imale distimija (14,1%), major depresija (9,4%) i melanholija (7,6%)...

Opis (srp)

Medicina - Neurologija / Medicine - Neurology Datum odbrane: 12.07.2024.

Jezik

srpski

Datum

2024

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Neurologija. Neuropatije

cerebelum, degenerativne cerebelarne ataksije, spinocerebelarne ataksije, recesivne ataksije, sporadične ataksije, multipla sistemska atrofija – cerebelarni tip, neuropsihijatrijski profil, socijalna kognicija, multimodalna magnetna rezonancija, kvalitet života

616.831.7‑009.26(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Neurologija. Neuropatije

cerebellum, degenerative cerebellar ataxias, spinocerebellar ataxias, recessive ataxias, sporadic ataxias, multiple system atrophy – cerebellar type, neuropsychiatric profile, social cognition, multimodal magnetic resonance imaging, quality of life