Naslov (srp)

Mukoadhezivne bukalne tablete i filmovi sa propranolol-hidrohloridom: formulacija, in vitro/in silico karakterizacija i in vivo ispitivanja u animalnom modelu esencijalne hipertenzije : doktorska disertacija

Autor

Kurćubić, Ivana, 1992-

Doprinosi

Đuriš, Jelena, 1983-
Ibrić, Svetlana, 1971-
Vujačić, Una-Jovana, 1986-
Cvijić, Sandra, 1976-
Mihailović-Stanojević, Nevena, 1967-

Opis (eng)

One of the goals of pharmaceutical-technological development is to find a procedure for translatinga well-known drug substance into a drug dosage form that ensures the improvement of biologicalavailability and therapeutic efficiency, as well as the reduction of drug side effects. Development ofintraoral drug dosage forms is an attractive strategy for drug manufacturers due to lower costs, shorterdevelopment times, and a reduced incidence of drug development failures. One of the strategies is thedevelopment of intraoral, specifically mucoadhesive buccal pharmaceutical forms of drugs that aresuitable for elderly patients who have difficulty swallowing, as well as for the pediatric patientpopulation, achieving a systemic or local effect. This route of administration is suitable for drugsubstances that are subject to intensive presystemic metabolism. Although propranolol hydrochloridehas been on the world market for more than 50 years in the various dosage forms for oraladministration, the constant research and development of new pharmaceutical forms is a consequenceof an unfavorable pharmacokinetic profile (eg low bioavailability due to extensive presystemicmetabolism, short elimination half-life).Therefore, the overarching goal of this doctoral dissertation was the development of mucoadhesivebuccal tablets and films with modified (prolonged) propranolol hydrochloride release throughextensive, pharmaceutical-technological characterization, in vivo evaluation of the extent and rate ofpropranolol absorption and hemodynamic effects in a model of primary (essential) hypertension inspontaneously hypertensive Okamoto-Aoki strain rats, to in silico prediction of propranolol absorptionin humans after administration of mucoadhesive buccal dosage forms.The results of this doctoral dissertation indicate that it is possible to obtain mucoadhesive buccaltablets using the direct compression method, or mucoadhesive buccal films using the solvent castingmethod with the appropriate mechanical and mucoadhesive properties, with a prolonged propranololhydrochloride release. The extent of propranolol absorption after intraoral (buccal) administration inthe form of mucoadhesive buccal tablets and films in spontaneously hypertensive rats showed a 2.5times higher degree of propranolol absorption, expressed as a AUC value, compared to oraladministration of immediate-release tablets in the same dose. In other words, by applyingmucoadhesive buccal drug dosage forms, greater exposure of the organism to the drug is achieved.Also, mucoadhesive buccal drug dosage forms showed slower drug absorption, i.e. longer time neededto reach the maximum drug concentration in the plasma, without a statistically significant difference inthe maximum drug concentration compared to the immediate-release tablets intended for peroraladministration. Analysis of hemodynamic parameters showed that, compared to the propranololhydrochloride immediate-release tablet, the mucoadhesive buccal film achieved significantly lowerheart rate values at the 8th and 12th hours of the study. No statistically significant difference wasobserved in the values of hemodynamic parameters between treatment with mucoadhesive buccal filmand tablet. In silico simulation results of the propranolol absorption from prepared mucoadhesivebuccal dosage forms indicate that following administration of the tested formulations, an increase in theextent of absorption and bioavailability of propranolol in humans can be expected compared toimmediate-release tablets for peroral administration.

Opis (srp)

Jedan od ciljeva farmaceutsko-tehnolośkog razvoja je pronalażenje postupka prevodenja dobropoznate lekovite supstance u farmaceutski oblik leka koji obezbeđuje poboljšanje biološkeraspoloživosti i terapijske efikasnosti, kao i redukciju neželjenih efekata leka. Razvoj intraoralnihfarmaceutskih oblika lekova je atraktivna strategija za proizvođače lekova zbog nižih troškova, kraćegtrajanja razvoja i smanjene incidence neuspeha razvoja farmaceutskih preparata. Jedna od strategija jerazvoj intraoralnih, konkretno mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova koji su pogodniza starije pacijente koji imaju poteškoća sa gutanjem, kao i za pedijatrijsku populaciju pacijenata,ostvarujući sistemski ili lokalni efekat. Ovakav put primene je pogodan za lekovite supstance kojipodležu intenzivnom presistemskom metabolizmu. Iako propranolol-hidrohlorid postoji više od 50godina na svetskom tržištu u formi različitih farmaceutskih oblika za peroralnu primenu, stalnoistraživanje i razvoj novih farmaceutskih oblika je posledica nepovoljnog farmakokinetičkog profila(npr. niska biološka raspoloživost zbog obimnog presistemskog metabolizma, kratko poluvremeeliminacije).Stoga je sveobuhvatni cilj ove doktorske disertacije bio razvoj mukoadhezivnih bukalnih tableta ifilmova sa modifikovanim (produženim) oslobađanjem propranolol-hidrohlorida kroz opsežnu,farmaceutsko-tehnološku karakterizaciju, in vivo procenu obima i brzine apsorpcije propranolola ihemodinamskih efekata u modelu primarne (esencijalne) hipertenzije kod spontano hipertenzivnihpacova Okamoto-Aoki soja, do in silico predviđanja apsorpcije propranolola kod ljudi nakon primenemukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova.Rezultati ove doktorske disertacije ukazuju da je metodom direktne kompresije moguće dobitimukoadhezivne bukalne tablete, odnosno metodom izlivanja mukoadhezivne bukalne filmove kojiposeduju odgovarajuća mehanička i mukoadhezivna svojstava, sa produženim oslobađanjempropranolol-hidrohlorida. Obim apsorpcije propranolola, izražen kao PIK vrednost, nakon intraoralne(bukalne) primene u formi mukoadhezivnih buklanih tableta i filmova kod spontano hipertenzivnihpacova bio je 2,5 puta veći u odnosu na peroralnu primenu tableta sa trenutnim oslobađanjem u istojdozi. Drugim rečima, primenom mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova ostvaruje seveća izloženost organizma leku. Takođe, mukoadhezivni bukalni farmaceutski oblici lekova pokazalisu sporiju apsorpciju lekovite supstance, tj. duže vreme potrebno za postizanje maksimalnekoncentracije lekovite supstance u plazmi, bez statistički značajne razlike u maksimalnoj koncentracijilekovite supstance u plazmi u odnosu na tablete sa trenutnim oslobađanjem za peroralnu primenu.Analiza hemodinamskih parametara je pokazala da je, u poređenju sa tabletom sa trenutnimoslobađanjem propranolol-hidrohlorida, mukoadhezivni bukalni film postigao značajno niže vrednostifrekvence srčanih kontrakcija u 8-om i 12-om satu ispitivanja. Nije otkrivena statistički značajnarazlika u vrednostima hemodinamskih parametara između tretmana mukoadhezivnim bukalnim filmomi tabletom. In silico rezultati simulacija apsorpcije propranolola iz pripremljenih mukoadhezivnihbukalnih farmaceutskih oblika ukazuju da se nakon primene ispitivanih formulacija može očekivatipovećanje obima apsorpcije i biološke raspoloživosti propranolola kod ljudi u poređenju sa tabletamasa trenutnim oslobađanjem za peroralnu primenu.

Opis (srp)

Farmacija - Farmaceutska tehnologija / Pharmacy - Pharmaceutical technology Datum odbrane: 22.05.2024.

Jezik

srpski

Datum

2024

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmaceutska tehnologija i kozmetologija

mucoadhesive buccal dosage forms; modified release; essential hypertension; spontaneously hypertensive rats; hemodynamic parameters; pharmacokinetic parameters; in silico modeling of drug absorption; OCCATTM; propranolol hydrochloride

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmaceutska tehnologija i kozmetologija

mukoadhezivni bukalni farmaceutski oblici; modifikovano oslobađanje; esencijalna hipertenzija; spontano hipertenzivni pacovi; hemodinamski parametri; farmakokinetički parametri; in silico modelovanje apsorpcije lekova; OCCATTM; propranolol-hidrohlorid

615.45.015(043.3)