Naslov (srp)

Transkriptom leve komore srca pacova sa doksorubicinskom kardiomiopatijom : doktorska disertacija

Autor

Pajović, Vladislav, 1987-

Doprinosi

Pavlica-Bajić, Dragana, 1961-
Japundžić-Žigon, Nina, 1963-
Srebro, Dragana, 1986-
Đukić, Ljiljana, 1986-

Opis (srp)

Kardiomiopatija predstavlja najozbiljnije neželjeno dejstvo doksorubicina, citostatika koji imaširoku upotrebu. Nažalost, trenutno ne postoji dovoljno efikasna terapija za kardiomiopatijuindukovanu doksorubicnom. Cilj ovog istraživanja je potvrda modela doksorubicinskekardiotoksičnosti, identifikovanje fenotipova i njihovo povezivanje sa ekspresijom gena u srčanomtkivu. Mužjacima Wistar pacova je ugrađen radiotelemetrijski transmiter, a zatim su nasumičnoraspoređeni u eksperimentalnu (5 mg/0,5 mL/kg, I.V. doksorubicin; n=18) i kontrolnu grupu (0,5mL/kg I.V. fiziološki rastvor; n=6). Ehokardiografsko merenje, procena autonomnih spektralnihmarkera i funkcije barorefleksa su rađeni pre tretmana i na samom kraju protokola. Krv je sakupljanapo završetku protokola. Tkiva srca, bubrega i jetre su histološki analizirani posle smrti jedinki.Ehokardiografski, biohemijski i autonomni parametri su korišćeni za identifikovanje fenotipovafenomapiranjem metodom mašinskog učenja. Ekspresija gena je merena RT-qPCR metodom.Identifikovana su dva glavna fenotipa kod jedinki koje su razvile doksorubicinsku kardiomiopatiju.Fenotip 1 karakteriše pad ejekcione frakcije leve komore, dilatacija leve komore, stanjenje zida levekomore, pad srčane frekvence, povećanje senzitivnosti barorefleksa i NT-proBNP-a. Fenotip 2karakteriše očuvana ejekciona frakcija leve komore, hipetrofija i povećanje mase leve komore,očuvane vrednosti srčane frekvence, povećanje senzitivnosti barorefleksa i umereno povećanje NT-proBNP-a. U obe grupe je primećen pad ekspresije gena za MYH6, odnosa MYH6 i MYH7, APLN,APLNR, COL1A1, TTN, MYBPC3 i VACM1, odnosno porast ekspresije gena za MYH7 i CTFG.Ipak, između grupa nije bilo razlike u ekspresiji gena, te nije bilo moguće identifikovanje dvagenotipa.

Opis (srp)

Medicina - Medicinska farmakologija / Medicine- Medical Pharmacology Datum odbrane: 06.09.2023.

Opis (eng)

Cardiomyopathy is the most serious adverse effect of doxorubicin (dox), widely used cytostaticdrug. Unfortunately, at present, there is no efficient treatment for doxorubicin-inducedcardiomyopathy (DCM). The aim of the present work was to affirm the experimental model of DCMin rats, to distinct phenotypes and associate them to the changes in cardiac transcriptome. Male Wistarrats equipped with radiotelemetry device, were randomized in DOX group (5 mg/0,5 mL/kg, IV dox;n=18) and CONT group (0,5 mL/kg IV saline; n=6). Echocardiography, autonomic spectral markersand baroreceptor reflex evaluation was performed prior to, and after treatment. Blood samples werecollected at the end of experimentation. Cardiac, renal and hepatic tissues were histologicallyanalysed post-mortem. Echocardiografic, biochemical and cardiovascular autonomic spectralparameters were used to identified phenotypes by phenomapping, machine learning method. Changesin expression of cardiac genes affected by dox were assessed by RT-qPCR. The results emphasizethe existence of two major phenotypes of DCM with comparably high mortality rates. Phenotype 1is characterized by reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), LV dilatation, thinning of LVposterior wall, decreased heart rate (HR), increased baroreceptor reflex sensitivity (BRS) andincreased NT-proBNP. Phenotype 2 is characterized by preserved LVEF, LV hypertrophy, increasedLV mass, no changes in HR, increased BRS and moderate NT-proBNP increase. Both phenotypesexhibited a decreased gene expression for MYH6, MYH6 and MYH7 ratio, APLN, APLNR,COL1A1, TTN, MYBPC3 and VACM1 and increased gene expression for MYH7 and CTFG.However, due to no difference in gene expression between those phenotypes, we could not identifytwo genotypes.

Jezik

srpski

Datum

2023

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmakologija

doxorubicin, cardiomyopathy, left ventricle, transcriptome, rat, phenomapping

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmakologija

doksorubicin, kardiomiopatija, leva komora, transkriptom, pacov, fenomapiranje

615.9:616.12(043.3)