Naslov (srp)

Ispitivanje kliničkih i genetičkih prediktivnih faktora efikasnosti terapije inhibitorima tirozin kinaza pacijenata sa uznapredovalim adenokarcinomom pluća : doktorska disertacija

Autor

Jokić, Vera, 1990-

Doprinosi

Zarić, Bojan, 1976-
Savić-Vujović, Katarina, 1979-
Čavić, Milena, 1982-
Janković, Radmila, 1976-
Medić Brkić, Branislava, 1979-

Opis (srp)

Karcinom pluća predstavlja globalni javno zdravstveni problem. U 2020. godini je u svetu odkarcinoma pluća obolelo je 2 206 771 osoba oba pola, a umrlo 1 796 144. Petogodišnje preživljavanjepacijenata obolelih od svih tipova karcinoma pluća veoma je nisko i pored uvođenja ciljane iimunoterapije u lečenje i iznosi oko 19% za pripadnike oba pola, dok je kod pacijenata koji bolujuod EGFR pozitivnog nesitnoćelijskog karcinoma pluća, kao i kod onih sa ostalim mutacijama za kojepostoji ciljana terapija, petogodišnje preživljavanje nešto bolje i iznosi 5% - 50%. Terapijainhibitorima tirozin kinaza (TKI) koji blokiraju receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR) je prvalinija u lečenju pacijenata sa uznapredovalim EGFR mutiranim nesitnoćelijskim karcinomom pluća(NSCLC). Iako je efikasnija od hemioterapije većina pacijenata nakon 9-11 meseci razvijerezistenciju. Mehanizmi rezistencije na EGFR TKI su različiti, a njihovo poznavanje ključno je udonošenju odluke o najboljoj specifičnoj terapiji, proceni odgovora na terapiju i u razvoju novihlekova.Cilj: Ispitivanje demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika tumora kao prediktivnihfaktora efikasnosti EGFR TKI terapije u pacijenata sa uznapredovalim EGFR mutiranimadenokarcinomom pluća (korelacija sa ukupnim preživljavanjem (overall survival - OS),preživljavanjem bez progresije bolesti (progression free survival – PFS), pojavom rezistencije,toksičnosti i kancerskog bola) kao i ispitivanje tipa i zastupljenosti mutacija u genu EGFR kaoprediktivnih faktora EGFR TKI terapije u pacijenata sa uznapredovalim EGFR mutiranimadenokarcinomom pluća (korelacija sa OS, PFS, pojavom rezistencije, toksičnosti i kancerskog bola).Ispitivanje nivoa ekspresije gena IGF-1R, E-kadherina, N-kadherina i okludina kao prediktivnihfaktora EGFR TKI terapije u pacijenata sa uznapredovalim EGFR mutiranim NSCLC (korelacija saOS, PFS, pojavom rezistencije, toksičnosti i kancerskog bola).Metodologija: Istraživanje je sprovedeno u periodu od 2013. godine do2021. godine na grupi od 101pacijenata sa uznapredovalim adenokarcinomom pluća (klinički stadijum IIIb i IV, performans status0, 1 ili 2) kod kojih je potvrđeno prisustvo mutacija u EGFR genu i koji su bili lečeni ili su i dalje naterapiji inhibitorima tirozin kinaza na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije. Dijagnozauznapredovalog adenokarcinoma pluća postavljena je u skladu sa kriterijumima osmog izdanjaInternacionalne asocijacije za istraživanje karcinoma pluća (IASLC). Pacijenti su tretirani EGFRinhibitorima tirozin kinaza prve generacije u prvoj liniji do progresije ili neprihvatljive toksičnosti.Analizirani su demografski podaci (pol i starost pacijenata), kliničke manifestacije bolesti, pušačkistatus, performans status, TNM stadijum bolesti pri postavljanju dijagnoze, gradus tumora,lokalizacija inicijalnih metastaza, komorbiditeti, hematološki parametri, prisustvo bola pri dijagnozii tokom terapije, tip EGFR mutacije, dužina primene TKI, odgovor na terapiju (SD – stabilizacijabolesti, PR – parcijalna regresija, CR – kompletna regresija, PD – progresija bolesti), preživljavanjebez progresije bolesti (eng. Progression Free Survival, PFS), ukupno preživljavanje (eng. Overalsurvival, OS,) toksičnost na TKI i rezistencija na terapiju. Toksičnost na TKI se procenjivala premakriterijumima 5.0 verzije CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events. Prisustvobola pri dijagnozi i tokom terapije prijavljivana je korišćenjem Pain – Related Patient - ReportedOutcomes. Pacijentima je uzeta krv pre otpočinjanja primene TKI, a rezultati kompletne krvne slikesa leukocitarnom formulom dobijeni su iz elektronskih medicinskih kartona pacijenata. Analiziranisu hematološki parametri: odnos neutrofila i limfocita (NLR), trombocita i limfocita (PLR),trombocita i monocita (PMR), limfocita i monocita (LMR) i neutrofila i monocita (NMR).Nivo bola procenjen je primenom dve metode – numeričkom skalom za procenu bola (NRS) iverbalnom deskriptivnom skalom (VDS) pre otpočinjanja terapije inhibitorima tirozin kinaza, kao itokom primene ovih lekova.Iz parafinskih kalupa izolovane su DNK i RNK. Iz DNK je analizirana mutacija u genu EGFR(egzoni 18-21), a iz RNK je analizirana ekspresija gena IGF-1R, N-kadherin, E-kadherin i okludin

Opis (srp)

Medicina - Farmakologija/onkologija / Medicine- Pharmacology / oncology Datum odbrane: 26.09.2022.

Opis (eng)

ntroduction: Lung cancer has been a global public health problem for decades. In 2020, 2,206,771people of both genders became were diagnosed with lung cancer in the world, and 1,796,144 died.The five-year survival of patients with all types of lung cancer is very low (19%), despite the use oftargeted and immunotherapy, while in patients with EGFR-positive non-small cell lung cancer(NSCLC), five-year survival is slightly better (5% - 50%). Epidermal growth factor receptor (EGFR)tyrosine kinase (TKI) inhibitor therapy is the first line in the treatment of patients with advancedEGFR mutated NSCLC. Although it is more effective than chemotherapy, most patients developresistance after 9-11 months. The are different mechanisms of resistance to EGFR TKI andunderstanding of them is crucial in deciding on the best therapy, assessing response to therapy anddeveloping new drugs.Aim: To assess the demographic characteristics of patients and the characteristics of tumors aspredictive factors for the effectiveness of EGFR TKI therapy in patients with advanced EGFRmutated adenocarcinoma of the lung (correlation with overall survival (OS), progression free survival(PFS), toxicity and cancer pain). Assessment of the type and prevalence of mutations in the EGFRgene as predictive factors of EGFR TKI therapy in patients with advanced EGFR mutated lungadenocarcinoma (correlation with OS, PFS, resistance, toxicity and cancer pain). Assessment of IGF-1R, E-cadherin, N-cadherin and occluding gene expression levels as predictive factors of EGFR TKItherapy in patients with advanced EGFR mutated NSCLC (correlation with OS, PFS, resistance,toxicity and cancer pain).Methodology: The research was conducted in the period from 2013 to 2021. in a group of 101patients with advanced lung adenocarcinoma (clinical stage IIIb and IV, performance status 0, 1 or2) in whom the presence of mutations in the EGFR gene was confirmed and who were treated or arestill on tyrosine kinase inhibitor therapy at the Institute for Oncology and Radiology of Serbia. Thediagnosis of advanced lung adenocarcinoma was made in accordance with the criteria of the eighthedition of the International Association for Lung Cancer Research (IASLC). Patients were treatedwith first generation EGFR inhibitors of tyrosine kinases in first line of therapy to progression orunacceptable toxicity. Demographic data (sex and age of patients), clinical manifestations of thedisease, smoking status, performance status, TNM stage of the disease at diagnosis, tumor grade,localization of initial metastases, comorbidities, hematological parameters, presence of pain atdiagnosis and during therapy, EGFR type were analyzed. mutations, length of TKI use, response totherapy (SD - disease stabilization, PR - partial regression, CR - complete regression, PD - diseaseprogression), progression-free survival (PFS), overall survival. Overal survival, OS, TKI toxicity andresistance to therapy. Toxicity on TKI was assessed according to the criteria of version 5.0 of theCTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events. The presence of pain at diagnosis andduring therapy was reported using Pain - Related Patient - Reported Outcomes. Patients had theirblood taken before starting TKI, and the results of a complete blood count with a leukocyte formulawere obtained from the patient's electronic medical records. Haematological parameters wereanalyzed: ratio of neutrophils and lymphocytes (NLR), platelets and lymphocytes (PLR), plateletsand monocytes (PMR), lymphocytes and monocytes (LMR) and neutrophils and monocytes (NMR).The level of pain was assessed using two methods - numerical scale for pain assessment (NRS) andverbal descriptive scale (VDS) before starting therapy with tyrosine kinase inhibitors, as well asduring the use of these drugs.DNA and RNA were isolated from paraffin molds. A mutation in the EGFR gene (exons 18-21) wasanalyzed from DNA, and the expression of the IGF-1R, N-cadherin, E-cadherin, and occludin geneswas analyzed from RNA. The expression level of the mRNA of the IGF-1R, N-cadherin, E-cadherinand occludin genes was analyzed by real-time quantitative PCR (qRT-PCR).

Jezik

srpski

Datum

2022

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Onkologija

adenokarcinom pluća, EGFR, inhitibitori tirozin kinaza, rezistencija

616.24-006:577.2(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Onkologija

lung adenocarcinoma, EGFR, tyrosine kinase inhibitors, resistance