Naslov (srp)

Metabolički i redoks profil ćelija tumora i masnog tkiva dojke premenopauzalnih žena: veza sa gojaznoću : doktorska disertacija

Autor

Kalezić, Anđelika, 1993-

Doprinosi

Korać, Bato, 1962-
Janković, Aleksandra, 1977-
Labudović Borović, Milica, 1971-
Srdić Galić, Biljana, 1972-
Korać, Aleksandra, 1964-

Opis (eng)

The incidence of premenopausal breast cancer and obesity is rising, while accumulating evidence showsthat the relationship between two diseases is highly complex. Obesity shows a negative correlation with theincidence of premenopausal breast cancer but a positive correlation with the rate of metastasis, therapeuticresistance, and mortality. Metabolic reprogramming and high redox homeostasis threshold are fundamentalcharacteristics of the malignant phenotype that enable adaptive responses to increased energy demands andselective pressures imposed by the tumor microenvironment. In breast cancer, adipocytes represent a crucialcomponent of the tumor microenvironment, where two-way communication between cancer cells andadipocytes contributes to cancer cell proliferation and invasion. Despite such findings, in vivo molecularmechanisms of redox-sensitive metabolic reprogramming remain mostly unknown. This doctoraldissertation aimed to characterize the redox and metabolic profile of tumor and adipose tissue of normalweightand obese premenopausal women with benign or malignant breast tumors and identify key metabolicpathways and transcription factors involved in redox-sensitive metabolic reprogramming. Increasedexpression of main antioxidant defense enzymes was shown, indicating that malignancy contributes to theestablishment of new redox homeostasis, both in tumor and adipose tissue. Differential expression ofantioxidant defense enzymes and the master regulator of redox hemostasis, the nuclear factor-erythroidfactor 2-related factor 2 (Nrf2), between normal-weight and obese women indicates that obesity affects theestablishment of new redox homeostasis. Simultaneously with redox reprogramming, increased expressionof AMP-activated protein kinase (AMPK), glycolytic, and pentose phosphate pathway enzymes indicatesthe establishment of an AMPK-dependent Warburg effect. Consequently, glucose metabolism in tumortissue is directed to glycolysis with lactate production and the pentose phosphate pathway, while in adiposetissue, it is directed primarily to the pentose phosphate pathway, emphasizing the tissue-specific characterof the Warburg effect. Consistent with the Warburg effect, decreased expression of pyruvatedecarboxylation and Krebs cycle enzymes and increased expression of oxidative phosphorylation enzymesindicate that mitochondrial metabolism in tumor tissue is maintained due to the plasticity of anapleroticpathways. On the other hand, increased mitochondrial copy number, as well as protein expression ofpyruvate decarboxylation, Krebs cycle, and oxidative phosphorylation enzymes indicate that the inductionof oxidative metabolism underlies metabolic reprogramming of adipose tissue in malignancy. Strikingdifferences in the expression of enzymes involved in mobilization, β-oxidation, and de novo synthesis offatty acids between normal-weight and obese premenopausal women indicate that obesity affects thedirection of metabolic reprogramming in breast tumor and adipose tissue. This doctoral dissertation showedthat in the process of neoplastic transformation, breast tumor and adipose tissue behave as a complexpseudo-organ in which specific redox and metabolic profiles are established, in accordance with thesystemic and local influences of obesity on the tumor microenvironment.

Opis (srp)

Incidenca premenopauzalnog karcinoma dojke i gojaznosti je u porastu, a veza između ovih oboljenjaje izrazito kompleksna. Gojaznost pokazuje negativnu korelaciju sa incidencom premenopauzalnogkarcinoma dojke, ali pozitivnu korelaciju sa stopom metastaza, terapijske rezistencije i smrtnosti.Metaboličko reprogramiranje i visoka plastičnost redoks homeostaze su fundamentalne karakteristikemalignog fenotipa koje omogućavaju adaptivni odgovor na povišene energetske zahteve i selektivnepritiske poreklom iz tumorske mikrosredine. U karcinomu dojke adipociti su ključni konstituent tumorskemikrosredine, a dvosmerna komunikacija između kancerskih ćelija i adipocita doprinosi proliferativnom iinvazivnom potencijalu kancerskih ćelija. Uprkos ovakvim nalazima, in vivo molekulski mehanizmiredoks-senzitivnog metaboličkog reprogramiranja su mahom nepoznati. Cilj ove doktorske disertacije bioje da se okarakteriše redoks i metabolički profil tumorskog i masnog tkiva normalno uhranjenih i gojaznihpremenopauzalnih žena sa benignim, odnosno malignim tumorom dojke i identifikuju ključni metaboličkiputevi i transkripcioni faktori uključeni u redoks-senzitivno metaboličko reprogramiranje. Pokazanapovećana ekspresija osnovnih enzima antioksidativne odbrane ukazuje da malignitet indukujeuspostavljanje nove redoks homeostaze, paralelno u tumorskom i masnom tkivu. Diferencijalna ekspresijaenzima antioksidativne odbrane i master regulatora redoks homeostaze, nukleusnog faktora-eritroid faktor2-zavisnog faktora 2 (Nrf2), između normalno uhranjenih i gojaznih žena, ukazuje da gojaznost utiče nauspostavljanje nove redoks homeostaze u tkivima dojke. Simultano sa redoks reprogramiranjem, povećanaekspresija AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK), enzima glikolize i pentozofosfatnog puta ukazuje nauspostavljanje AMPK-zavisnog Varburgovog efekta. Posledično, metabolizam glukoze u tumorskom tkivuje usmeren ka glikolizi uz produkciju laktata i pentozofosfatnom putu, dok je u masnom tkivu usmerenprevashodno ka pentozofosfatnom putu, ističući tkivno specifičan karakter Varburgovog efekta. U skladusa Varburgovim efektom, smanjena ekspresija enzima oksidativne dekarboksilacije piruvata i Krebsovogciklusa, a povećana ekspresija enzima oksidativne fosforilacije ukazuju da se metabolizam mitohondrija utumorskom tkivu održava zahvaljujući plastičnosti anaplerotskih puteva. Sa druge strane, povećan brojkopija mitohondrijske DNK, kao i povećana proteinska ekspresija enzima oksidativne dekarboksilacijepiruvata, Krebsovog ciklusa i oksidativne fosforilacije ukazuju da je indukcija oksidativnog metabolizmau osnovi metaboličkog reprogramiranja masnog tkiva u malignitetu. Markantne razlike u ekspresiji enzimauključenih u mobilizaciju, β-oksidaciju i de novo sintezu masnih kiselina između normalno uhranjenih igojaznih premenopauzalnih žena ukazuju da gojaznost utiče na smer metaboličkog reprogramiranja utumorskom i masnom tkivu dojke. Rezultati ove doktorske disertacije su pokazali da u procesu neoplastičnetransformacije tumorsko i masno tkivo dojke čine kompleksan pseudo-organ u kome dolazi douspostavljanja specifičnih redoks i metaboličkih profila u zavisnosti od sistemskih i lokalnih uticajagojaznosti na tumorsku mikrosredinu u kojoj se razvija karcinom dojke.

Opis (srp)

Biologija - Biologija ćelija i tkiva / Datum odbrane: 30.05.2022.

Jezik

srpski

Datum

2022

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Karcinogeneza

premenopauzalni karcinom dojke, masno tkivo, redoks homeostaza, metaboličko reprogramiranje, gojaznost

576.385.5:618.19-006.6(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Karcinogeneza

premenopausal breast cancer, adipose tissue, redox homeostasis, metabolic reprogramming, obesity