Naslov (srp)

Povezanost strukturnih varijanti u hromozomu Y i genu NOS3 i tačkastih varijanti u hromozomima 1 i 12 sa rizikom za pojavu idiopatskog steriliteta kod muškaraca u Srbiji : doktorska disertacija

Autor

Vučić, Nemanja, 1990 -

Doprinosi

Dobrijević, Zorana, 1988-
Brajušković, Goran, 1968-
Savić-Pavićević, Dušanka, 1972-

Opis (eng)

Male infertility is a health condition with complex aetiology that includes both genetic and environmental factors. Among the known genetic causes of male infertility, the most prominent factors are karyotype abnormalities and microdeletions in the azoospermia factor (AZF) locus of the human Y chromosome, such as deletions of AZFa, AZFb or AZFc subregions. Results of numerous studies gave contradictory conclusions when analyzing associations between copy number variants (CNVs) within the AZF locus of the Y chromosome and idiopathic male infertility. One of the aims of this study was to identify the presence and possible association of CNVs in the AZF region of Y chromosome with idiopathic male infertility in the Serbian population. Using the multiplex ligation-dependent probe amplification technique, we were able to detect CNVs in 24 of 105 (22.86%) infertile men and in 11 of 112 (9.82%) fertile controls. The results of Fisher's exact test showed a statistically significant difference between cases and controls after merging gr/gr and b2/b3 partial deletions identified in the AZFc region (p = 0.024). At the same time, we observed a trend towards statistical significance for a deletion among gr/gr amplicons (p = 0.053). In addition to these, we identified a novel complex CNV involving inversion of r2/r3 amplicons, followed by b2/b3 duplication and b3/b4 deletion, respectively. Results of previous studies confirmed that oxidative stress negatively affects sperm motility and causes sperm DNA damage. Produced by nitric oxide synthase 3 (NOS3), nitric oxide is considered to be one of the important mediators of oxidative stress in testis tissue. Additional aim of this study was to analyze the possible association of two single nucleotide variants rs2070744, rs1799983 and intron variant 4a/4b in the NOS3 gene with the risk of idiopathic male infertility in our study group. In the independent study, we analyzed the association of the three single nucleotide variants rs12097821, rs2477686, and rs10842262 selected based on the results of genome-wide association study conducted in the Han Chinese population, with the risk of idiopathic male infertility. Our findings suggest that tandem repeat variant within intron 4 of the NOS3 gene is associated with an increased risk of infertility in men diagnosed with oligoasthenozoospermia. Also, variants rs2477686 and rs10842262 are shown to be significantly associated with male infertility in the Serbian population.

Opis (srp)

Muški sterilitet predstavlja medicinsko stanje složene etiologije koje nastaje usled delovanja kako genetičkih tako i sredinskih faktora. Hromozomske aberacije i delecije u okviru lokusa koji se označavaju kao faktori azoospermije (AZF), predstavljaju najčešće genetičke uzročnike steriliteta kod muškaraca. Rezultati velikog broja studija nisu saglasni kada je u pitanju asocijacija varijacija u broju kopija (CNVs) u okviru regiona AZF hromozoma Y sa rizikom za pojavu idiopatskog steriliteta. Naša studija imala je za cilj da identifikuje prisustvo i analizira moguću asocijaciju između CNVs u okviru regiona AZF sa rizikom za pojavu muškog steriliteta u populaciji Srbije. Koristeći tehniku hibridizacije višestruko ligiranih proba, bili smo u mogućnosti da detektujemo CNVs kod 24 od ukupno 105 (22.86%) sterilnih i kod 11 od ukupno 112 (9.82%) fertilnih muškaraca. Rezultati Fišerovog egzaktnog testa pokazali su stetistički značajnu razliku u učestalosti genotipova slučajeva i kontrola kada se uzmu u obzir sve delecije identifikovane u okviru AZFc regiona (p = 0.024). Takođe, bio je prisutan i trend statističke značajnosti kada je u pitanju delecija koja nastaje između gr/gr amplikona (p = 0.053). Pored toga, identifikovali smo jedan tip kompleksnog CNVs koji do sada nije bio prijavljen u literaturi, a koji nastaje usled inverzije r2/r3 amplikona, nakon čega dolazi do duplikacije b2/b3 i delecije b3/b4. Rezultati ranijih studija ukazuju da oksidativni stres može negativno uticati na pokretljivost spermatozoida i da može uzrokovati oštećenja na molekulima DNK spermatozoida. Produkovan od strane nitrit oksid sintetaze 3 (NOS3), azot-monoksid predstvlja jedan od medijatora oksidativnog stresa u testisima. Jedan od ciljeva ove studije bio je da analizira moguću asocijaciju dve tačkaste genetičke varijante, rs2070744 i rs1799983, i intronske varijante 4a/4b u genu NOS3, sa rizikom za pojavu idiopatskog steriliteta u ispitivanoj grupi muškaraca. Takođe je sprovedena i nezavisna studija asocijacije tri genetičke varijante, rs12097821, rs2477686 i rs10842262, selektovane na osnovu rezultata studije asocijacije na čitavom genomu, sa rizikom za pojavu muškog steriliteta u populaciji Srbije. Naši rezultati ukazuju da je intonska varijanta 4a/4b gena NOS3 asocirana sa povećanim rizikom za pojavu steriliteta kod muškaraca sa smanjenim brojem i smanjenom pokretljivošću spermatozoida. Takođe, pokazano je da su varijante rs2477686 i rs10842262 asocirane sa muškim sterilitetom u populaciji Srbije.

Opis (srp)

Biologija - Biohemija i molekularna biologija / Biology - Biochemistry and Molecular Biology Datum odbrane: 05.04.2022.

Jezik

srpski

Datum

2022

Licenca

© All rights reserved

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

association study, genetic variants, copy number variants, male infertility, oxidative stress, genome-wide association study, meta-analysis.

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

tudija asocijacije, genetičke varijante, varijacije u broju kopija, muški sterilitet, oksidativni stres, studija asocijacije na čitavom genomu, meta-analiza

577.21:616.697(497.11)(043.3)