Naslov (srp)

Uloga inhibitora SRC tirozin-kinaze u prevazilaženju urođeno rezistentnog i invanzivnog fenotipa glioblastoma : doktorska disertacija

Autor

Nešović, Marija D., 1987-

Doprinosi

Nedeljković, Nadežda, 1967-
Dinić, Jelena, 1979-
Pešić, Milica, 1975-
Divac Rankov, Aleksandra, 1986-
Adžić, Marija
Nedeljković, Nadežda, 1967-
Dinić, Jelena, 1979-

Opis (srp)

Glioblastomi su najagresivniji primarni tumora mozga, koje odlikuje visoka aktivnost Srctirozin-kinaze. Stoga, ovaj enzim, koji reguliše preživljavanje i invazivnost tumorskih ćelija,predstavlja potencijalnu metu za razvoj ciljane terapije. U ovom radu je ispitano dejstvo Srctirozin-kinaznih inhibitora, Si306 i njegovog proleka pro-Si306 na invazivni potencijal humanihćelijskih linija glioblastoma (U87 i U87-TxR) i tri primarne ćelijske kulture glioblastoma, kao i navišestruku rezistenciju na lekove posredovanu ekspresijom P-glikoproteina u U87-TxR ćelijskojliniji. P-glikoprotein je ATP vezujući transporter, koji ima protektivnu ulogu u krvno-moždanojbarijeri, dok na membrani tumorskih ćelija sprečava prodiranje brojnih lekova i tako umanjujenjihovu efikasnost.Značajan efekat Si306 i pro-Si306 na ćelijski rast glioblastoma dobijen je umikromolarnom opsegu koncentracija 1-20 μM. Sposobnost ćelija glioblastoma da razgradevanćelijski matriks je bila značajno smanjena primenom Src tirozin-kinaznih inhibitora. Obainhibitora su uticala na ekspresiju komponenti Src signalnog puta i pokazala anti-invazivnipotencijal in vitro. In vivo, inhibitori su sprečili invadiranje U87 ćelija u ksenograft modeluembriona zebrice. Pored svoje primarne uloge, Src tirozin-kinazni inhibitori su pokazalisposobnost da umanje aktivnost P-glikoproteina i povećaju efikasnost paklitaksela kod U87-TxRćelija.Uzimajući u obzir rezultate ovog rada, Si306 i pro-Si306 predstavljaju kandidate zabuduća klinička ispitivanja na glioblastomima kod kojih su terapeutske mogućnosti ograničene.Prolek pro-Si306 je pokazao sličnu efikasnost kao i Si306, što ukazuje na opravdanost njegoveupotrebe zbog povoljnijih farmakokinetičkih svojstava u odnosu na sam lek.

Opis (srp)

Molekularna onkologija - Kancerogeneza / Molecular oncology - Cancerogenesis Datum odbrane: 14.12.2021.

Opis (eng)

Glioblastoma, as the most aggressive brain tumor, displays high activity of Src tyrosinekinase. Thus, this enzyme that participates in the survival, migration, and invasiveness of tumorcells emerged as a potential target for glioblastoma therapy. The effects of Src inhibitors, Si306and its prodrug pro-Si306, on invasive potential in human glioblastoma cell lines (U87 and U87-TxR) and three primary glioblastoma cell cultures were investigated in this study. Anotherphenomenon investigated was multidrug resistance mediated by the overexpression of Pglycoproteinin the resistant glioblastoma cell line U87-TxR. This ATP-binding cassettemembrane transporter has a protective role in the blood-brain barrier, while it limits drug deliverythrough tumor membrane and decreases their efficacy.Si306 and pro-Si306 have shown significant effects on cell growth of glioblastoma cellsapplied in concentrations range 1-20 μM. The ability of glioblastoma cells to degrade theextracellular matrix was considerably compromised after application of Src tyrosine kinaseinhibitors. Both compounds affected Src signaling pathway members and showed their antiinvasivepotential in vitro. In addition, Si306 and pro-Si306 displayed an anti-invasive effectagainst U87 xenografts in the zebrafish embryo model in vivo. Moreover, the tested compoundswere found to inhibit the activity of P-glycoprotein, and enhance the efficacy of paclitaxel in Pglycoproteinoverexpressing cells.Considering the results of this study, clinical testing of Si306 and pro-Si306 inglioblastoma with limited treatment options is anticipated in the near future. The prodrug showedsimilar efficacy to the drug, implying the rationality of its use in clinical settings.

Jezik

srpski

Datum

2021

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 4.0 - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 4.0 International License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

glioblastoma, Src tyrosine kinase inhibitor, invasion, focal adhesion kinase, matrix metalloproteinase, multidrug resistance, P-glycoprotein

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

glioblastom, Src tirozin-kinazni inhibitor, invazivnost, fokalna aheziona kinaza, matriksne metaloproteinaze, višestruka rezistencija na lekove, P-glikoprotein

577.175:616-006(043.3)