Naslov (srp)

Карактеризација структуре и функције HMGB1 протеина у јетри пацова током експериментално изазваног дијабетеса типа 1 : докторска дисертација

Autor

Jovanović Stojanov, Sofija M., 1985-

Doprinosi

Martinović, Vesna
Matić, Gordana, 1953-
Grigorov, Ilijana
Martinović, Vesna
Matić, Gordana, 1953-

Opis (srp)

Оксидативни стрес и хронична инфламација сматрају се главним узроцима појаве дијабетичних компликација, међу којима су и оштећења јетре. Важну улогу медијатора ових процеса може имати ендогени протеин HMGB1, који у ванћелијску средину доспева из некротичних, оштећених и активираних ћелија. Како је у дијабетесу понашање HMGB1 протеина слабо изучавано, у овој докторској дисертацији испитиван је допринос HMGB1 оштећењима јетре пацова са стрептозотоцином-изазваним ДТ1. Показано је да ниво оштећења јетре током дијабетесa корелише са присуством ванћелијског HMGB1. Овај протеин, у дијабетичној јетри, бива структурно модификован ацетилацијом, фосфорилацијом и O-GlcNAc гликозилацијом што корелише са његовим изласком из једра ћелија у цитоплазму и повећањем његовог присуства у јетри и серуму. Резултати у вези са снижавањeм нивоа ванћелијског HMGB1 третманом дијабетичних пацова мелатонином или етил пируватом, указују да HMGB1 доприноси оштећењу јетре у дијабетесу одржавањем стања хроничне инфламације, стишавањем антиоксидативне одбране и стишавањем регенерације. Ванћелијски HMGB1 кроз интеракције са TLR4 рецептором активира MAPК/NF-κB p65 и ЈАК1/STAT3 сигналне путеве, доприносећи повећању продукције проинфламацијских цитокина TNF-α и IL-6 и акутно-фазног протеина хаптоглобина. Подстицањем NF-κB p65 инфламацијског пута, HMGB1 делује негативно на цитопротективни одговор у дијабетичној јетри тако што онемогућава активност Nrf2 протеина, одговорног за стишавање инфламације и продукцију антиоксидативних ензима. На стишавање регенеративног потенцијала јетре, активирана HMGB1/TLR4 оса утиче преко увећања присуства негативних регулатора ћелијског циклуса - протеина p53 и p21, и смањењем нивоа циклина D1. Добијени резултати указују на сложеност деловања HMGB1 протеина у дијабетесу и на значај спречавања ослобађања HMGB1 или блокаде HMGB1/TLR4 осе у циљу одлагања настанка оштећења јетре.

Opis (srp)

Биологија - Молекуларна биологија / Biology / Molecular biology Datum odbrane: 10.07.2018.

Opis (eng)

Oxidative stress and chronic inflammation are considered to be the main causes of diabetic complications, one of which is liver damage. An important mediator of these processes may be the endogenous HMGB1 protein, when released into the extracellular environment from the necrotic, damaged or activated cells. As the HMGB1 role in diabetes was insufficiently studied, in this doctoral dissertation the contribution of HMGB1 to liver damage of streptozotocin-induced diabetic rats was investigated. It has been shown that the level of liver damage in diabetes correlates with the presence of extracellular HMGB1. In diabetic liver, this protein is structurally modified by acetylation, phosphorylation, and O-GlcNAc glycosylation, which correlates with its translocation from the nucleus to the cytoplasm and an increase in its presence in the liver and serum. Reduction of the level of extracellular HMGB1 by melatonin or ethyl pyruvate treatment of diabetic rats, shows that HMGB1 contributes to diabetic liver damage by maintaining a chronic inflammation, by lowering antioxidant defense and by reducing regeneration. Extracellular HMGB1 activates MAPK/NF-κB p65 and JAK1/STAT3 signaling pathways through interactions with the TLR4 receptor, thus contributing increased production of proinflammatory cytokines TNF-α and IL-6 and the acute-phase protein, haptoglobin. By stimulating the NF-κB p65 inflammatory pathway, HMGB1 acts negatively on the cytoprotective response of the diabetic liver, by disabling Nrf2 protein activity, which is responsible for reduction of inflammation and antioxidant enzymes production. Activated HMGB1/TLR4 axis reduces regenerative potential of the liver by increasing the presence of negative cell cycle regulators - proteins p53 and p21, and also by decreasing the level of cyclin D1. The obtained results indicate the complexity of HMGB1 protein action in diabetes and underlines the importance of preventing the release of HMGB1 or blockage of HMGB1/TLR4 axis in order to delay the occurrence of liver damage.

Jezik

srpski

Datum

2018

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-SA 2.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Deliti pod istim uslovima 2.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

HMGB1 protein, diabetes, liver, oxidative stress, structural modifications, inflammation, regeneration

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Molekularna biologija

HMGB1 протеин, дијабетес, јетра, оксидативни стрес, структурне модификације, инфламација, регенерација

577.2:616.379-008.64(043.3)