Naslov (srp)

Sazrevanje i funkcija humanih dendritskih ćelija dobijenih od monocita skraćenjem vremena diferencijacije : doktorska disertacija

Autor

Pavlović, Bojan, 1978-

Doprinosi

Stojić-Vukanić, Zorica, 1965-
Tomić, Sergej
Arsenović Ranin, Nevena, 1964-

Opis (srp)

Otkriće dendritskih ćelija (DC) predstavlja jedno od najznačajnijih dostignuća u imunologiji, s obzirom da su ove ćelije ključne za započinjanje i regulaciju imunskog odgovora protiv patogena i malignih ćelija, kao i protiv sopstvenih ćelija tokom autoimunskog odgovora. Ove ćelije predstavljaju heterogenu grupu čija je zajednička osobina sposobnost indukcije antigen-specifičnog adaptivnog imuniteta. Tokom recirkulacije između perifernih tkiva i limfnih organa, DC preuzimaju antigene iz mikrosredine i prezentuju ih naivnim T limfocitima. U uslovima homeostaze prezentacija antigena od strane nezrelih DC dovodi do uspostavljanja tolerancije na antigen, koja uključuje ispoljavanje koinhibitornih molekula (PD-L1, ILT3, ILT4, i dr.) na DC i indukciju regulatornih T ćelija (Treg). Sa druge strane, aktivacija DC, posredstvom receptora za prepoznavanje molekulskih obrazaca i proinflamacijskih citokina, dovodi do maturacije DC što se ogleda u ispoljavanju kostimulatornih molekula i prezentacije antigena u imunogenoj formi. Zrele DC aktiviraju i pomoćničke T (engl. T helper, Th) limfocite i citotoksične T limfocite i indukuju njihovu proliferaciju i diferencijaciju u efektorske i memorijske ćelije. Citokini koje produkuju DC imaju najznačajniju ulogu u regulaciji diferencijacije Th limfocita ka različitim subpopulacijama (Th1, Th17, Th2 ili Treg). Nastale efektorske T ćelije dalje regulišu ćelijski i humoralni imunski odgovor. Imajući u vidu sve navedeno, jasno je da bi imunogene DC, koje su sposobne da indukuju tumor-specifične Th1 ćelije i citotoksične CD8+ T limfocite, bile izuzetno aktraktivne za primenu u imunoterapiji kancera. Predloženi su brojni protokoli za dobijanje imunogenih DC od monocita in vitro, uključujući i postupak ubrzane diferencijacije, koji je usled skraćenja vremena diferencijacije znatno jeftiniji i fiziološki relevantniji u odnosu na konvencionalni postupak dobijanja DC. Međutim, za sada nema dovoljno podataka koji bi potvrdili prednost DC dobijenih protokolom ubrzane diferencijacije (engl. fast DC, fDC) u odnosu na konvencionalne DC (engl. conventional, cDC), u pogledu njihove sposobnosti da indukuju efikasan anti-tumorski imunski odgovor. Takođe, nije poznato u kojoj meri razlike u fenotipu i funkciji monocita iz različitih donora utiču na njihov potencijal da se diferenciraju u DC. Pokazano je da je protokolom ubrzane diferencijacije u prisustvu proinflamacijskog koktela moguće dobiti imunogene DC, isto kao i konvencionalnim protokolom, u pogledu fenotipskog sazrevanja, produkcije IL-12 i indukcije Th1 ćelija, ali samo kod dela donora koji su označeni kao dobri responderi. Suprotno, fDC dobijene iz monocita loših respondera, stimulisanih na isti način, bile su fenotipski manje zrele (ispoljavale su niže nivoe CD1a, MHC II, CD83, CD86, CCR7), ii produkovale su manje IL-12 i slabije su stimulisale proliferaciju aloreaktivnih T ćelija i usmeravale diferencijaciju ka Th1 ćelijama...

Opis (srp)

Farmacija - Farmakologija-Imunofarmakologija / Pharmacy - Pharmacology - Immunopharmacology Datum odbrane: 21.09.2018.

Opis (eng)

The discovery of dendritic cells (DC) is one of the most important findings in immunology, especially when the role of these cells in regulation of the immune response against pathogens, and cancer cells is considered. DC are heterogeneous cells, all of which are able to induce antigen-specific adaptive immunity. DC recirculate between peripheral and lymph organs during which they sample the microenvironment for antigens and present them to naïve T lymphocytes. Immature DC present antigen during homeostasis which leads to induction of antigen tolerance, and the response is triggered actively via expression of co-inhibitory molecules (PD-L1, ILT3, ILT4, etc.) and induction of regulatory T cells (Treg). In contrast, the activation of DC via pattern recognition receptors and proinflammatory cytokines induces up-regulation of co-stimulatory molecules and immunogenic antigen presentation. Thereby, DC activate the proliferation and differentiation of T lymphocytes towards effector and memory T helper (Th) cells and cytotoxic T cells. The cytokines produced by DC thereby, are critically involved in the regulation of T cell differentiation (Th polarization) and development of specific Th1, Th17, Th2 or Treg-mediated immune response. Subsequently, effector T cells regulate cellular and humoral immune response. These facts make DC extremely attractive for the application in immunotherapy, such as cancer immunotherapy which is focused on induction of immunogenic DC that are capable of inducing tumor-specific Th1 and cytotoxic CD8+ T cells. Various protocols for the induction of monocyte-derived DC in vitro have been proposed, including fast DC protocols which is claimed to be much cheaper and more relevant physiologically than the conventional protocol. However, a strong evidence which supports that fast DC (fDC) are better than conventional DC (cDC) in inducing an efficient anti-tumor response, is still missing. Moreover, it is still unknown how donor-related differences in the phenotypic and functional properties of precursor monocytes relate to the capacity of these cells to differentiate into DC. Here we showed that fast DC protocol which included proinflammatory cytokines cocktail is as good as the conventional DC protocol in inducing phenotypic maturation, IL-12 production and Th1 polarization by certain donors only (responders). fDC from non-responders expressed lower levels of CD1a, MHC class II, CD83, CD86, CCR7 and IL-12, displayed lower allostimulatory capacity and induction of Th1 cells. These properties correlated with a higher surface expression of CD16 by non-responder monocytes, and their higher capacity to produce IL-6 and IL-1β early in culture, compared to responder monocytes. Since proinflammatory cocktail may exhibit inhibitory effect on DC differentiation, v we tested whether Poly (I:C), a strong Th1 polarizing agent, can improve the efficacy of obtaining immunogenic fDC...

Jezik

srpski

Datum

2018

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 2.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 2.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmacija

dendritic cells, tumor, immunotherapy, T lymphocyte, cytokines

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmacija

dendritske ćelije, tumor, imunoterapija, T limfociti, citokini

615.37:611.13:616.11(043.3)