Naslov (srp)

Značaj genetske analize u definisanju etiologije bolesti kod pacijenata sa fokalnom epilepsijom : doktorska disertacija

Autor

Kovačević, Maša, 1984-

Doprinosi

Ristić, Aleksandar, 1973-
Novaković, Ivana, 1961-
Sokić, Dragoslav, 1960-
Gebauer-Bukurov, Ksenija, 1969-
Vojvodić, Nikola, 1969-

Opis (srp)

Uvod: Fokalna epilepsija (FE) je najčešći tip epilepsije koji je povezan sa rezistencijom na antiepileptičke lekove (AEL) i perzistentnim napadima. Najznačajniji prediktor toka bolesti, kao i odgovora na AEL, ali i ishod hirurškog lečenja, je etiologija bolesti. Moderan koncept etiološke kategorizacije obolelih se udaljio od dugogodišnje dogme bazirane na rigidnim i međusobno isključivim kategorijama i dozvoljava preklapanje više etioloških kategorija definisanih različitim dijagnostičkim modalitetima. Magnetna rezonancija (MR) mozga je načinila ključni korak u razumevanju strukturne etiologije FE i omogućila razlikovanje bolesnika sa verovatno stečenom FE (SFE) i onih sa nestečenom FE (NSFE) u kojoj značajan upliv u nastanku bolesti imaju genetske determinante. Slično tome, sekvenciranje nove generacije (NGS) je, učinivši molekularno-genetičko testiranje pristupačnim i široko dostupnim, omogućilo akumulaciju znanja o doprinosu genskih varijanti u nastanku FE, a samim tim i složenoj interakciji genetskih i strukturnih činioca u nastanku FE. U tom smislu je razumevanje zastupljenosti različitih strukturnih etiologija kao i njihovom odnosu sa familijarnom pojavom bolesti i vremenom početka epilepsije, koje su od ranije ustanovljeni prediktori genetskog oboljenja, ali i akumulacija znanja o spektru genskih varijanti u nastanku FE i njihovih kliničkih i radioloških korelacija ključni za bolje razumevanje etiopatogeneze FE, a samim tim i njene prognoze i ishoda lečenja.Ciljevi: Ciljevi ove studije su bili (1) Utvrđivanje učestalost NSFE u grupi pacijenata ispitivanih u centru za epilepsiju zdravstvene ustanove tercijernog nivoa; (2) Utvrđivanje učestalosti pozitivne porodične anamneze na epilepsiju i srodne poremećaje među pacijentima sa NSFE i SFE; (3) Utvrđivanje kliničkih i radioloških karakteristika bolesnika sa NSFE i SFE; (4) Utvrđivanje kliničkih i radioloških karakteristika bolesnika sa NSFE i to sa i bez pozitivne porodične anamneze; (5) Utvrđivanje učestalosti ultra-retkih varijanti u najčešćim genima povezanim sa nastankom FE, u ispitivanoj grupi pacijenata sa NSFE; (6) utvrđivanje kliničkih, radioloških i elektroencefalografskih karakteristika nosilaca varijanti u selektovanim genima.Metode: Analizirani su svi pacijenti ispitivani u Centru za epilepsije, Klinike za neurologiju, Univerzitetskog kliničkog centra Srbije u periodu između 01. aprila 2008. i 01. novembra 2019. godine. Učinjena je retrospektivna studija preseka sa ugnježdenom molekularno-genetičkom studijom. Dijagnostička evaluacija je podrazumevala višednevni video-elektroencefalografski monitoring i MR mozga od 1,5T. Strukturna etiološka dijagnoza je definisana na osnovu MR nalaza, dok je lobarna dijagnoza bazirana na principu podudarnosti rezultata evaluacije. Pacijenti oboleli od nelezione fokalne epilepsije (NLFE), kao i oni oboleli od FE udružene sa hipokampalnom sklerozom (HS) ili kongenitalnom ili perinatalnom etiologijom (KPE) su klasifikovani kao oboleli od NSFE, dok su oboleli od epilepsije udružene sa tumorima, gliozom, autoimunim bolestima ili vaskularnim malformacijama klasifikovani kao oboleli od SFE. Poređeno je prisustvo pozitivne porodične anamneze na epilepsiju i srodna poremećaja kod srodnika do III stepena srodstva, starost na početku epilepsije kao i lobarna dijagnoza kod obolelih od NSFE i SFE, a poređeni su i bolesnici sa NSFE sa i bez porodične anamneze. Sprovedena je ugnježdena molekularno-genetička analiza pomoću Illumina NGS platforme pomoću panela po porudžbini koji je konstituisan od pet gena definisana kao značajni u nastanku FE u studiji Epi4K (DEPDC5, SCN1A, LGI1, GRIN2A i PCDH19), kao i preostala dva gena koja uz DEPDC5 konstituišu gene GATOR1 kompleksa (NPRL2 i NPRL3). U ovu studiju je uključeno 96 pacijenata sa kliničkom sumnjom na epilepsiju izazvanu selektovanom baterijom gena što je podrazumevalo obolele od NLFE ili obolele od NSFE udružene sa HS i fokalne kortikalne displazije (FCD) sa pozitivnom porodičnom anamnezom na epilepsiju i srodne poremećaje je. Varijante od interesa (VOI) su identifikovane primenom algoritma Broad instituta. Klasifikacija kliničkog značaja VOI vršena je prema kriterijumima Američkog koledža za medicinsku genetiku i genomiku i Udruženja za molekularnu patologiju. Kliničke i radiološke karakteristike nosioca varijanti su poređene sa pacijentima koji nisu nosioci varijanti...

Opis (srp)

medicina - neurologija / medicine - neurology Datum odbrane: 03.06.2024.

Opis (eng)

Introduction: Focal epilepsy (FE) is the most common type of epilepsy associated with resistance to antiepileptic drugs (AEDs) and persistent seizures. The most significant predictor of disease course, response to AEDs, and the outcome of surgical treatment is the etiology of the disease. The modern concept of etiological categorization has moved away from long-standing dogma based on rigid and mutually exclusive categories, allowing for overlap between multiple etiological categories defined by different diagnostic modalities. Brain magnetic resonance imaging (MRI) has been a key step in understanding the structural etiology of FE, distinguishing patients with probably acquired FE (AFE) and those with non-acquired FE (NAFE), where genetic determinants play a significant role in disease onset. Similarly, next-generation sequencing (NGS), by making molecular-genetic testing accessible and widely available, has enabled the accumulation of knowledge about the contribution of gene variants to the onset of FE, and thus the complex interaction of genetic and structural factors in the development of FE. In this sense, understanding the prevalence of different structural etiologies and their relationship with familial occurrence of the disease, as well as the time of epilepsy onset, two well established predictors of genetic disease, and the accumulation of knowledge about the spectrum of gene variants in the onset of FE and their clinical and radiological correlations, are crucial for a better understanding of the etiopathogenesis of FE, and thus its prognosis and treatment outcomes.Objectives: The objectives of this study were (1) to determine the frequency of NAFE in a group of patients examined at a tertiary epilepsy center; (2) to determine the frequency of a positive family history of epilepsy and related disorders among patients with NAFE and AFE; (3) to determine the clinical and radiological characteristics of patients with NAFE and AFE; (4) to determine the clinical and radiological characteristics of patients with NAFE with and without a positive family history; (5) to determine the frequency of ultra-rare variants in the most common genes associated with FE in the examined group of patients with NAFE; (6) to determine the clinical, radiological, and electroencephalographic characteristics of variant carriers in selected genes.Methods: All patients examined at the Epilepsy Center, Clinic of Neurology, University Clinical Center of Serbia between April 1, 2008, and November 1, 2019, were analyzed. A retrospective cross-sectional study with an embedded molecular-genetic study was conducted. The diagnostic evaluation included multi-day video-electroencephalographic monitoring and 1.5T brain MRI. Structural etiological diagnosis was based on MRI findings, while lobar diagnosis was based on the principle of concordant evaluation results. Patients with non-lesional focal epilepsy (NLFE), as well as those with FE associated with hippocampal sclerosis (HS) or congenital or perinatal etiology (CPE), were classified as having NAFE, while patients with epilepsy associated with tumors, gliosis, autoimmune diseases, or vascular malformations were classified as having AFE. The presence of a positive family history of epilepsy and related disorders in relatives up to the third degree, age at epilepsy onset, and lobar diagnosis in patients with NAFE and AFE were compared, as were NAFE patients with and without a family history. We also conducted a nested molecular genetic analysis utilized the Illumina NGS platform with a custom-designed panel consisting of five genes defined as significant in the occurrence of Focal Epilepsies (FE) in the Epi4K study (DEPDC5, SCN1A, LGI1, GRIN2A, and PCDH19), as well as the remaining two genes that, along with DEPDC5, constitute the GATOR1 complex genes (NPRL2 and NPRL3). This study included 96 patients with clinical suspicion of FE associated with selected genes, which included patients with non-lesional FE (NLFE) or those with NAFE associated with hippocampal sclerosis (HS) or focal cortical dysplasia (FCD) and a positive family history of epilepsy and related disorders. Variants of interest (VOI) were identified using the Broad Institute pipeline. The classification of the clinical significance of VOI was done according to the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. The clinical and radiological characteristics of variant carriers were compared with patients who were not carriers of variants...

Jezik

srpski

Datum

2024

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Neurologija. Neuropatije

fokalna epilepsija, etiologija epilepsije, nestečena fokalna epilepsija, genetika epilepsije, fokalna kortikalna displazija, hipokampalna skleroza, neleziona fokalna epilepsija, GATOR1, DEPDC5, NPRL2 NPRL3, SCN1A, PCDH19, GRIN2A, LGI1

616.853:577.2(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Neurologija. Neuropatije

focal epilepsy, epilepsy etiology, non-acquired focal epilepsy, epilepsy genetics, focal cortical dysplasia, hippocampal sclerosis, non-lesional focal epilepsy, GATOR1, DEPDC5, NPRL2 NPRL3, SCN1A, PCDH19, GRIN2A, LGI1