Naslov (srp)

Razvoj obloženih superparamagnetnih nanočestica obeleženih 99mTc i 177Lu i ispitivanje njihove efikasnosti na eksperimentalnom modelu karcinoma dojke i kolona : doktorska disertacija

Autor

Stanković, Dragana, 1980-

Doprinosi

Mirković, Marija, 1978-
Savić, Miroslav M., 1973-
Brborić, Jasmina, 1963-
Radović, Magdalena, 1973-
Milanović, Zorana, 1989-

Opis (eng)

In view of the growing rate of malignant diseases in the world and the insufficient effectiveness of existing therapies, great efforts are being invested in the development of new generations of diagnostic and therapeutic medicines with a lower tendency to adverse effects. The lack of effective treatment strategies underlines the need for new therapeutic approaches. The last two decades have brought revolutionary advances in medicine and pharmacy with the accelerated development of nanostructured materials and nanomedicine in general.Superparamagnetic nanoparticles based on magnetite (Fe3O4) (SPIONs) have shown a significant advantage over other nanoparticle materials, due to their favorable physical and chemical characteristics, the ability to generate heat when they are in a variable magnetic field of a certain frequency, biocompatibility and simple method of synthesis and functionalization. For more than a decade, these nanoparticles have been used in the therapy of certain types of tumors with magnetic hyperthermia.The main goal of the research of this doctoral dissertation was the development of new radiopharmaceuticals based on coated SPIONs labeled with radionuclides 99mTc and 177Lu for potential application in cancer diagnosis and therapy. This goal was achieved through a number of individual goals that included: synthesis of stable biocompatible SPIONs and examination of conditions for their coating with biocompatible compounds (MDP, HEDP and DMSA), physicochemical characterization of uncoated and coated SPONs, determination of SAR values of coated SPIONs, examination of labeling conditions coated SPIONs with 99mTc and 177Lu, examining the biological distribution of radiolabeled SPIONs in the organs of experimental animals (on rats and mice) and in vivo investigation of the therapeutic efficacy of radiolabeled SPIONs after their intratumoral administration in BALB/c mice with induced xenografts of CT-26 and 4T1 colon and murine mammary carcinomas.Based on the obtained results, it is considered that the coprecipitation method has a great advantage because it enables the synthesis of SPIONs in a good yield (~ 65% compared to the theoretically calculated mass), and spherical particles of uniform size (diameter ~11 nm) and morphology (PdI~28,3%). Physico-chemical characterization methods confirmed that biocompatible and stable nanosuspensions, with a high value of the SAR parameter, were obtained by coating the surface of SPIONs with MDP, HEDP and DMSA.Under optimized conditions, 99mTc and 177Lu radiolabeled SPIONs of high yield (>95% or >70%) and high radiochemical purity, stable in human serum and saline at 37℃ during the investigated time, were obtained. Results of the biodistribution study of technetium-99m labeled SPIONs after i.v. injections in Wistar rats showed that the highest percentage of accumulation was in the RES organs (>90%). Results of biodistribution of 177Lu-DMSA-SPIONs after i.t. injections into BALB/c mice with induced CT-26 and 4T1 tumor xenografts showed that the radiolabeled particles persisted in the tumor tissue long enough for the radiation to induce a therapeutic effect. The therapeutic efficacy of 177Lu- DMSA-SPION depended on the injected dose of radiation, as well as on the initial size of the xenograft. The obtained research results show that the intratumoral application of radiolabeled nanoparticles has a significant potential in the therapy of solid tumors, thanks to the achieved high efficiency and good safety profile.By binding radionuclides to different functional groups on the surface of coated, biocompatible SPIONs, a potential multifunctional diagnostic, therapeutic and theranostic agent is obtained.

Opis (srp)

S obzirom na rastuću stopu oboljevanja od malignih bolesti u svetu i nedovoljnu efikasnost postojećih terapija, veliki napori ulažu se u razvoj novih generacija dijagnostičkih i terapijskih lekova, sa smanjenom tendencijom izazivanja neželjenih reakcija. Nedostatak efikasnih strategija lečenja naglašava potrebu i za novim terapijskim pristupima. Poslednje dve decenije, sa ubrzanim razvojem nanostrukturnih materijala i nanomedicine uopšte, donose revolucionarne napretke u medicini i farmaciji.Superparamagnetne nanočestice (SMNČ) na bazi magnetita (Fe3O4) pokazale su značajnu prednost u odnosu na druge nanočestične materijale, zbog svojih povoljnih fizičko- hemijskih karakteristika, sposobnosti generisanja toplote kada se nađu u promenljivom magnetnom polju određene frekvencije, biokompatibilnosti i jednostavnog načina sinteze i funkcionalizacije. Više od jedne decenije, ove nanočestice su u upotrebi u terapiji određenih vrsta tumora magnetnom hipertermijom.Osnovni cilj istraživanja ove doktorske disertacije bio je razvoj novih radiofarmaceutika na bazi obloženih SMNČ obeleženih radionuklidima 99mTc i 177Lu za potencijalnu primenu u dijagnostici i terapiji karcinoma. Ovaj cilj je ostvaren kroz više pojedinačnih ciljeva koji su obuhvatali: sintezu stabilnih biokompatibilnih SMNČ i ispitivanje uslova za njihovo oblaganje biokompatibilnim jedinjenjima (MDP, HEDP i DMSA), fizičko-hemijsku karakterizaciju neobloženih i obloženih SMNČ, određivanje SAR vrednosti obloženih SMNČ, ispitivanje uslova obeležavanja obloženih SMNČ sa 99mTc i 177Lu, ispitivanje biološke raspodele radioobeleženih SMNČ po organima eksperimentalnih životinja (na pacovima i miševima) i in vivo ispitivanje terapijske efikasnosti radioobeleženih SMNČ nakon njihove intratumorske primene u BALB/c miševe sa indukovanim ksenograftima CT-26 i 4T1 mišjeg karcinoma kolona i dojke.Dobijeni rezultati pokazali su da se metodom koprecipitacije sintetišu SMNČ u dobrom prinosu (~ 65% u odnosu na teorijski izračunatu masu), a dobijene čestice su sfernog oblika, ujednačene veličine (prečnika ~11 nm) i morfologije (PdI vrednost od 28,3%), što ovu metodu čini najboljom metodom sinteze ovih SMNČ. Metode fizičko-hemijske karakterizacije su potvrdile da su oblaganjem površine SMNČ sa MDP, HEDP i DMSA dobijene biokompatibilne i stabilne nanosuspenzije, sa visokom vrednošću SAR parametra. Pod optimizovanim uslovima, dobijene su 99mTc i 177Lu radioobeležene SMNČ u visokom prinosu (>95%, odnosno >70%), visoke radiohemijske čistoće i stabilne u humanom serumu i fiziološkom rastvoru na 37 ℃ tokom ispitivanog vremenskog perioda. Rezultati ispitivanja biodistribucije tehnecijumom-99m obeleženih SMNČ nakon i.v. injekcije pacovima soja Wistar pokazali su da je najveći procenat nakupljanja u organima RES-a (>90%). Rezultati biodistribucije 177Lu-DMSA-SMNČ nakon i.t. injekcije BALB/c miševima sa indukovanim ksenograftima CT-26 i 4T1 tumora pokazali su da se radioobeležene čestice zadržavaju u tumorskom tkivu dovoljno dugo da zračenje može da izazove terapijski efekat. Terapijska efikasnost 177Lu-DMSA-SMNČ je zavisila od injektovane doze zračenja, kao i od početne veličine ksenografta.Dobijeni rezultati istraživanja pokazuju da intratumorska primena radioobeleženih nanočestica ima značajan potencijal u terapiji solidnih tumora, zahvaljujući postignutoj visokoj efikasnosti i dobrom bezbednosnom profilu.Vezivanjem radionuklida za različite funkcionalne grupe na površini obloženih, biokompatibilnih SMNČ dobija se potencijalni multifunkcionalni dijagnostički, terapijski i teranostički agens.

Opis (srp)

Farmacija - Farmakologija / Pharmacy - Pharmacology Datum odbrane: 28.05.2025.

Jezik

srpski

Datum

2025

Licenca

© All rights reserved

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmacija

nanomedicine, superparamagnetic nanoparticles, nuclear medicine, theranostic agent, nanobrachytherapy, technetium-99m, lutetium-177, therapeutic efficacy, pharmacokinetic profile

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmacija

nanomedicina, superparamagnetne nanočestice, nuklearna medicina, teranostički agens, nanobrahiterapija, tehnecijum-99m, lutecijum-177, terapijska efikasnost

615.849.011(043.3)