Naslov (srp)

Analiza ekspresije antiangiogenog FKBPL proteina, vaskularnog endotelnog faktora rasta i estrogenog receptora u endometrioidnom karcinomu uterusa i benignoj hiperplaziji endometrijuma : doktorska disertacija

Autor

Obradović, Danilo, 1987-

Doprinosi

Oprić, Dejan, 1968-
Vukomanović, Biserka, 1968-
Glumac, Sofija, 1971-
Tatić, Svetislav, 1960-
McClements, Lana,

Opis (eng)

FKBPL (FK506 binding protein-like), is a divergent member of the immunophilinfamily, FK506 binding proteins, and is currently a widely studied negative regulator of tumorgrowth, angiogenesis, and metastasis, with a perspective in the development of targeted therapy ingynecological oncology. A higher level of FKBPL expression in breast cancer patients has beenproven to be an independent prognostic factor of longer survival, as well as a longer relapse-freeinterval in the group with high estrogen receptor expression, while a lower level of FKBPLexpression is associated with a worse survival prognosis. It has been shown that increasedexpression of FKBPL in patients with breast cancer is accompanied by lower expression of ER,greater dependence of tumor growth on estrogen stimulation, and greater sensitivity of tumors toendocrine therapy. In the framework of preclinical studies, the inhibitory effect of FKBPL and itsderivatives on the growth of breast cancer stem cells has been proven. The expression of FKBPLwas also examined on the cultures of ovarian cancer stem cells and the targeted therapy based onFKBPL showed an antiangiogenic effect, which leads to the slower growth of ovarian cancer stemcell colonies, by inhibiting the migration of endothelial cells. The gene expression of FKBPL in thestroma of endometrial carcinoma has been proven, while currently, the only available source on theimmunohistochemical expression of FKBPL in the endometrium and endometrial carcinoma is theencyclopedic human protein database. According to available and relevant sources, there are nopublications offering a comprehensive analysis on the subject of expression of the anti-angiogenicFKBPL protein in endometrial cancers has been performed, with a detailed review of the keyprognostic parameters.Objectives: The objectives of this study were to examine the expression level of FKBPL, VEGF -A,and ER, as well as the individual association of the expression level of VEGF-A and ER with theexpression level of FKBPL, in endometrioid carcinoma and benign endometrial hyperplasia; toexamine the association of FKBPL expression levels with vascular density in endometrioidcarcinoma and benign endometrial hyperplasia; and to explore the association of FKBPL expressionlevels in endometrioid endometrial carcinoma with the depth of myometrial invasion, presence oflymphovascular invasion, histological tumor grade and clinical stage of the disease.Methods: The study population consisted of 90 cases of endometrioid carcinoma and 40 cases ofbenign endometrial hyperplasia. Paraffin molds were obtained from the archives of the pathologyservice, and clinical and histological data were obtained from patient documentation at the ZemunClinical Hospital Center. Immunohistochemical stainings for FKBPL, VEGF-A, ERα, and CD34were performed, according to the manufacturer's instructions, in the laboratory of the Institute ofPathology, Faculty of Medicine in Belgrade. Expression intensities of FKBPL and VEGF-A wereperformed by double-blind analysis by two pathologists, as well as by the morphometric method ofdetermining the percentage of the glandular tissue surface with a positive antibody reaction. Thelevel of ERα was determined in a double-blind analysis by determining the intensity on a scale of 0-3, the percentage of ERα-positive epithelial cells on a scale of 0-5, and Allered's score, which is thesum of the values of the previous two scales and is in the range of O-8. Blood vessels labeled withthe CD34 antibody were analyzed by determining the vascular density using the morphometricmethod, on part of the sample. All morphometric measurements were made with Fiji image analysissoftware: an open-source platform for biological-image analysis.Results: FKBPL expression intensity showed statistically significantly (p<0.001) lower values inendometrioid carcinoma than in benign endometrial hyperplasia, moderate positive correlation(p<0.05) with all three parameters of ERα expression, and moderate negative correlation (p<0.05)with the level of VEGF-A expression observed analyzing the whole sample...

Opis (srp)

FKBPL (FK506-binding protein-like), pripada familiji imunofilina, FK506 vezujućihproteina, i predstavlja aktuelno široko ispitivani negativni regulator rasta tumora, angiogeneze imetastaza, sa perspektivom u razvoju ciljane onkološke terapije. Viši nivo ekspresije FKBPL kodpacijenata sa karcinomom dojke je dokazan kao nezavisni prognostički faktor dužeg preživljavanja,kao i dužeg intervala bez relapsa u grupi sa visokom ekspresijom estrogenskog receptora, dok jeniži nivo ekspresije FKBPL povezan sa lošijom prognozom preživljavanja. Pokazano je da jepovećana ekspresija FKBPL kod pacijenata sa karcinomom dojke praćena nižom ekspresijomestrogenog receptora (ER), većom zavisnošću rasta tumora od estrogene stimulacije i većomsenzitivnošću tumora na endokrinu terapiju Tamoksifenom. U okviru predkliničkih studijadokazano je inhibitorno dejstvo FKBPL i njegovih derivata na rast kancerskih stem ćelijakarcinoma dojke. Ekspresija FKBPL takođe je ispitivana na kulturama kancerskih stem ćelijakarcinoma ovarijuma i ciljana terapija bazirana na FKBPL je pokazala antiangiogeno dejstvo kojimdovodi do usporavanja rasta kolonija stem ćelija karcinoma ovarijuma posredstvom inhibicijemigracije endotelnih ćelija. Dokazana je genska ekspresija FKBPL u stromi karcinomaendometrijuma, dok su trenutno jedini izvor o imunohistohemijskoj ekspresiji FKBPL uendometrijumu i karcinomu endometrijuma enciklopedijske baze podataka. Prema dostupnim irelevantnim izvorima, do sada nije izvedena analiza značaja nivoa ekspresije antiangiogenogFKBPL proteina u karcinomima endometrijuma, sa detaljnim sagledavanjem ključnih prognostičkihparametara.Ciljevi: Ciljevi ovog istraživanja su bili da se ispita nivo ekspresije FKBPL, VEGF-A i ER , kao ipojedinačna povezanost nivoa ekspresije VEGF-A i ER sa nivoom eks presije FKBPL, uendometrioidnom karcinomu i benignoj hiperplaziji endometrijuma; da se ispita povezanost nivoaekspresije FKBPL sa prosečnom gustinom krvnih sudova u endometrioidnom karcinomu i benignojhiperplaziji endometrijuma; i da se ispita povezanost nivoa ekspresije FKBPL u endometrioidnomkarcinomu endometrijuma sa dubinom invazije miometrijuma, prisustvom limfovaskularne invazije,histološkim gradusom tumora i kliničkim stadijumom bolesti.Metode: Studijsku populaciju je činilo 90 slučajeva endometrioidnog karcinoma i 40 slučajevabenigne hiperplazije endometrijuma. Kalupi su izdvojeni iz arhive službe za patologiju a klinički ihistološki podaci su dobijeni uvidom u dokumentaciju pacijenata u Kliničko - bolničkom centruZemun. Imunohistohemijska bojenja na FKBPL, VEGF-A, ERα i CD34 su urađena, premauputstvima proizvođača, u laboratoriji Instituta za patologiju, Medicinskog fakulteta u Beogradu.Intenziteti ekspresije FKBPL i VEGF-A su izvedena dvostruko slepom analizom od strane dvapatologa, kao i morfometrijskom metodom određivanja procenta površine žlezdanog tkiva sapozitivnom reakcijom antitela. Nivo ERα je određen u okviru dvostruko slepe analize određivanjemintenziteta skalom 0 - 3, procentualne zastupljenosti ERα pozitivnih epitelnih ćelija skalom 0 - 5 iAllered-ovim skorom koji je suma vrednosti prethodne dve skale i u rasponu je 0 - 8. Krvni sudoviobeleženi antitelom CD34 su analizirani određivanjem vaskularne gustine morfometrijskommetodom, na delu uzorka. Morfometrijska merenja su rađena softverom za analizu slike Fiji: anopen-source platform for biological-image analysis.Rezultati: Intenzitet ekspresije FKBPL je pokazao statisticki značajno (p<0.001) niže vrednosti uendometrioidnom karcinomu nego u benignoj hiperplaziji endometrijuma, umerenu pozitivnukorelaciju (p<0.05) sa sva tri parametra ekspresije ERα, i umerenu negativnu korelaciju (p<0.05) sanivoom ekspresije VEGF-A na nivou celog uzorka...

Opis (srp)

medicinske nauke - biologija tumora / medicine- tumor biology Datum odbrane: 30.01.2023.

Jezik

srpski

Datum

2022

Licenca

Creative Commons licenca
Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 3.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 3.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Ginekologija

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Onkologija

endometrioidni karcinom endometrijuma; angiogeneza; FKBPL (FK506 - binding protein - like); vaskularni endotelni faktor rasta - A, estrogeni receptor alfa; vaskularna gustina

618.14-006-036(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Ginekologija

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Onkologija

endometrioid endometrial carcinoma; angiogenesis; FKBPL (FK506-binding protein- like); vascular endothelial growth factor -A; estrogen receptor alpha; vascular density