Naslov (srp)

Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira : doktorska disertacija

Autor

Janković, Jovana, 1987-, 53331721

Doprinosi

Đekić, Ljiljana, 1973-, 12856679
Primorac, Marija, 1953-, 12407911
Solomun, Ljiljana, 1968-, 53334793
Rašković, Aleksandar, 13294439

Opis (srp)

U radu je izvršena formulacija nove generacije nosača lekovitih supstanci tipa polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema (SMEDDS), pogodnih za razvoj tvrdih kapsula kao finalnog čvrstog farmaceutskog oblika, kao i sveobuhvatna fizičko-hemijska, farmaceutsko-tehnološka i biofarmaceutska karakterizacija u cilju sagledavanja njihovog potencijala za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance. Dodatno, kod sistema koji ispunjava postavljene kriterijume u pogledu fizičko-hemijskih i farmaceutsko-tehnoloških karakteristika, kao i biofarmaceutskog profila, izvršena je procena uticaja samo-mikroemulgujućeg nosača na biološku raspoloživost aciklovira i neškodljivost razvijenih sistema in vivo na animalnom modelu. U prvoj fazi istraživanja ispitan je uticaj različitih formulacionih parametara u tečnim pseudo-ternernim sistemima pripremljenim od ulja (trigliceridi srednje dužine lanaca), surfaktanata (PEG-8 kaprilno/kaprinski gliceridi, polisorbat 20, makrogol glicerol hidroksistearat), ko-surfraktanata (poligliceril-3-dioleata) i korastvarača (glicerol, makrogol 400), i procenjen je njihov potencijal kao nosača za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance sa karakteristikama grupe 3, odnosno, 4 prema biofarmaceutskom sistemu klasifikacije (BSK). Kapacitet sistema za inkapsulaciju aciklovira iznosio je 0,18-31,66 mg/ml. Od ukupno 60 ispitanih formulacija, tri su odgovarale kriterijumima postavljenim za SMEDDS u pogledu prosečne veličine kapi (Z-ave) i polidisperziteta (PdI) (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) nakon dispergovanja u 0,1 M HCl i fosfatnom puferu pH 7,2. SMEDDS sa najvećim kapacitetom za inkapsulaciju aciklovira (24,06 mg/ml i 21,12 mg/ml) su pokazali brzinu difuzije aciklovira 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1 redom, i značajno su doveli do povećanja permeabilnosti lekovite supstance ispitane testom permeabilnosti na paralelnim veštačkim membranama (PAMPA test), u poređenju sa čistom supstancom. Za formulaciju SMEDDS sa aciklovirom od kritičnog značaja bili su vrsta i koncentracija surfaktanta, maseni odnos surfaktanta i ko-surfaktanta (Km), i vrsta i koncentracija korastvarača. U nastavku istraživanja je razmotrena mogućnost formulacije polučvrstih SMEDDS upotrebom makrogola 8000 kao sredstva za modifikaciju viskoziteta tečnih SMEDDS. Kod sistema ispitano je reološko ponašanje, disperzibilnost u kiselom i alkalnom vodenom medijumu, kapacitet za inkorporiranje aktivne supstance i kinetika njenog oslobađanja difuzijom, u cilju identifikacije polučvrstog SMEDDS sa optimalnim karakteristikama kao nosača za peroralnu primenu aciklovira u obliku tvrdih kapsula. Utvrđeno je da su formulisani SMEDDS bili polučvrsti na temperaturama do 50 ºC i fizički stabilni i kompatibilni sa tvrdim kapsulama od hipromeloze (HPMC) tokom tromesečnog čuvanja na temperaturama 25 °C/60% RH, odnosno, na 5±3 °C...

Opis (srp)

Farmacija - Farmaceutska tehnologija / Pharmacy - Pharmaceutical technology Datum odbrane: 07.02.2020.

Opis (eng)

systems (SMEDDS), suitable for the development of hard capsules as the final solid pharmaceutical form, as well as a comprehensive physico-chemical, pharmaceutical, technological and biopharmaceutical characterization in order to examine their potential for oral delivery of aciclovir as a model of active substance. Semisolid SMEDDS with optimized pharmaceutical-technological characteristics, as well as the biopharmaceutical profile, was evaluated in vivo regarding effects on pharmacokinetics of aciclovir. Additional goal of this study was evaluation of safety of this semisolid SMEDDS. In the first phase of the study it was investigated the influence of formulation parameters for design of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs) comprising oil (medium chain triglycerides), surfactant (PEG-8 caprylic/capric glycerides, polysorbate 20, or macrogolglycerol hydroxystearate), cosurfactant (polyglyceryl-3-dioleate), and cosolvent (glycerol or macrogol 400), and evaluate their potential as carriers for oral delivery of aciclovir as a model of the active substance with the characteristics of the group 3, respectively, 4 to Biopharmaceutical Classification System (BSC). The drug loading capacity of the prepared formulations ranged from 0,18–31,66 mg/ml. Among a total of 60 formulations, three formulations meet the limits for average droplet size (Z-ave) and polydispersity index (PdI) that have been set for SMEDDSs (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) upon spontaneous dispersion in 0,1 M HCl and phosphate buffer pH 7,2. SMEDDSs with the highest aciclovir loading capacity (24,06 mg/ml and 21,12 mg/ml) provided the in vitro drug release rates of 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1, respectively, and significantly enhanced drug permeability in the parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA), in comparison with the pure drug substance. For the formulation of SMEDDS with aciclovir of critical importance were the type and concentration of surfactants, the mass ratio of surfactant and co-surfactant (Km), and the type and concentration of the cosolvent. Further research has been considered the possibility of formulating semisolid SMEDDS using macrogol 8000 as a viscosity modifier of liquid SMEDDS. The system was tested for rheological behavior, dispersibility in acid and alkaline aqueous medium, capacity for incorporation of the active substance and its release by diffusion, in order to identify semisolid SMEDDS with optimal characteristics as the carrier for the oral delivery of aciclovir in the form of hard capsules. It has been established that the SMEDDSs were semisolids at temperatures up to 50 ºC and physically stable and compatible with HPMC capsules for 3 months storage at 25 °C/60% RH and 5±3 °C, respectively...

Jezik

srpski

Datum

2019

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 2.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 2.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmaceutska tehnologija i kozmetologija

samo-mikroemulgujući sistemi (SMEDDS); aciklovir; PAMPA test; polučvrsti SMEDDS; reološko ponašanje; fotonska korelaciona spektroskopija (PCS); diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC); oslobađanje leka in vitro; biološka raspoloživost; neškodljivost

615.28.01(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Farmaceutska tehnologija i kozmetologija

self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs); aciclovir; PAMPA test; semisolid SMEDDS; rheological behaviour; photon correlation spectroscopy (PCS); differential scanning calorimetry (DSC); in vitro drug release; oral bioavailability; safety