Naslov (srp)

Derivati diaminoalkiladamantana sa supstituisanim hinolinima kao inhibitori parazita Plasmodium falciparum i botulinum neurotoksina : doktorska disertacija

Autor

Terzić-Jovanović, Nataša, 1974-

Doprinosi

Šolaja, Bogdan, 1951-
Milić, Dragana, 1967-
Opsenica, Igor, 1977-
Đurković-Daković, Olgica, 1951-

Opis (eng)

Malaria is one of the most devastating diseases which threatens half the world's population and remains a major cause of mortality among children aged < 5 years in developing countries. The wide-spread resistance of various strains to current antimalarials potentiates the need for development of new drugs. One of the strategies for the development of new therapeutics, that reduces costs and shortens the time needed for the discovery of new active substances, is chemical modification of quinoline-based drugs with known mechanism of action. Antimalarial and BoNT/ LC inhibitory activities of variously substituted 4- aminoquinolines coupled to adamantane carrier were described within this PhD thesis. Botulinum neurotoxins (BoNTs) are the most potent of known toxins (LC50 = 1- 5 ng/kg). Due to ease of production, spreading and lethality BoNTs are listed as category A biothreat agens by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). The absence of an approved pharmacological approach for the treatment of intoxication, creates an urgent need to develop inhibitors BoNT. The results are summarized as follows: (i) Eight derivatives with an amide functionality linking the 4,7-ACQ moiety to adamantane (99a-d and 100a-d) were synthesized. All synthesized compounds are poorly active (IC50 = 6 - 1400 nM). Analysis of the resistance index (RI) showed that compounds are more active against D6 strain than against the CQ-resistant W2 and multidrug resistant TM91C235 strain. The most active amide within the series is eight times less active (100a: IC90 (D6) = 157 nM) against the CQ- sensitive D6 strain than CQ (IC90 (D6) = 20 nM). (ii) The series of ten aminoquinoline derivatives in which the adamantane fragment is connected to quinoline core through unbranched diamine linker was synthesized (106a-d, 106i, 107a-107i and 107i). Eight out of ten synthetic derivatives exhibited better IC90 activity against CQ-sensitive D6 strain compared to CQ (1), seven are more potent against multi-resistant C235 strain and one against MFQ-sensitive W2... strain than MFQ (14).

Opis (srp)

Rezime: Malarija je jedna od najrasprostranjenijih bolesti, koja preti približno polovini svetske populacije i koja je u zemljama u razvoju glavni uzrok smrtnosti dece uzrasta do 5 godina. Nagli razvoj rezistentnih formi parazita na postojeće antimalarike stvara potrebu za razvojem novih lekova. Jedna od strategija za razvoj novih lekova, kojom se smanjuju troškovi i skraćuje vreme potrebno za pronalazak novih aktivnih supstanci je hemijska modifikacaja postojećih hinolinskih antimalarika poznatog mehanizma dejstva. U okviru ove doktorske teze izvršena je sinteza serije aminohinolinskih derivata kod koje su adamantanski fragmenti preko amido-aminskih i diaminskih premostnih nizova povezani sa različito supstituisanim hinolinskim jezgrima. Određena je antimalarijska aktivnost svih sintetisanih jedinjenja. Rezultati bioloških testova potvrdili su antimalarijsku aktivnost, a dodatno je utvrđena i inhibitorna aktivnost pojedinih derivata prema botulinum neurotoksinu tipa A (BoNT/A LC). Botulinum neurotoksini (BoNTs) sa letalnom dozom (LC50) od 1-5 ng/kg telesne težine su najsmrtonosniji otrovi poznati čoveku. Zbog svoje velike toksičnosti, lakoće proizvodnje i transporta svrstavaju se od Centra za kontrolu i prevenciju bolesti SAD u A kategoriju agenasa sa najvećim rizikom za korišćenje u bioterorizmu. Nepostojanje odobrenog farmakološkog pristupa za tretman intoksikacije, stvara veliku potrebu za razvojem inhibitora BoNT. U toku rada dobijeni su sledeći rezultati: (i) Sintetisano je osam amido-adamantanskih aminohinolina (99a-d i 100a-d). Svi sintetisani amidni derivati poseduju nedovoljno dobru in vitro antimalarijsku aktivnost (IC50 = 6 - 1400 nM). Na osnovu indeksa rezistencije (IR) uočena je viša aktivnost amido-adamantanskih aminohinolina prema CQS soju (D6) u poređenju sa CQR (W2) i multirezistentnim (TM91C235) sojem. Najaktivnije jedinjenje iz ove serije pokazuje in vitro aktivnost prema CQS soju D6, 100a: IC90(D6) = 157 nM osam puta nižu od aktivnosti CQ (IC90(D6) = 20 nM)...

Opis (srp)

Hemija / Chemistry D atum odbrane: 08.03.2017.

Jezik

srpski

Datum

2017

Licenca

Creative Commons licenca
Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY-NC-ND 2.0 AT - Creative Commons Autorstvo - Nekomercijalno - Bez prerada 2.0 Austria License.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/at/legalcode

Predmet

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Heterociklična jedinjenja

547.7/.8:577.1(043.3)

OSNO - Opšta sistematizacija naučnih oblasti, Heterociklična jedinjenja